蔣清雅，翟彬鑫，倪觀太

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院)婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001)

AUB是女性常見的疾病，尤其在青少年中更為常見。在這個年齡段的患者中，最常見導致AUB的病因是下丘腦-垂體-卵巢軸尚未成熟，進而導致卵巢無排卵[1]。而潛在的遺傳或獲得性血液疾病，則會導致這個年齡段患者的激素失衡進一步加重，進而增加了AUB的發(fā)病率，但作為AUB的病因之一，血液系統(tǒng)疾病在診斷時往往被臨床工作者所忽略。靜脈血栓栓塞患者治療時使用的口服抗凝劑會導致AUB的發(fā)生或加重，同時，按照目前大多數(shù)認知，使用激素治療AUB時會導致靜脈血栓栓塞的風險增加。盡管成年女性在AUB與血液疾病的臨床調(diào)查和管理方面取得了一定的進展，但目前仍有許多空白迫切需要研究，本文就以近年來相關(guān)文獻對AUB和VTE在藥物治療上的研究進展做一綜述，并提出切實可行的建議。

1 AUB和VTE的相關(guān)性

AUB的定義為正常月經(jīng)周期中任何干擾生活質(zhì)量的感知變化，這些變化包括規(guī)律性、頻率、持續(xù)時間或流量的變化。2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)創(chuàng)立了AUB病因的PALM-COEIN分類體系，其分類中因排卵功能障礙引起的AUB最為常見[2]，可見于青春期及育齡期婦女，因結(jié)構(gòu)因素導致的AUB多見于育齡期及圍絕經(jīng)期婦女。而血液系統(tǒng)疾病是一個非常重要且易被忽視的可導致AUB的因素，有高達20%的月經(jīng)大出血青少年隨后被發(fā)現(xiàn)有血液系統(tǒng)疾病[3]。目前臨床治療AUB多以復方口服避孕藥(COCs)、雌孕激素序貫療法、雌激素、孕激素等激素類藥物治療為主[4]，COCs的主要副作用有惡心、嘔吐、水腫、體重增加等，嚴重的并發(fā)癥在于心腦血管血栓、腫瘤等方面。有報道指出雌激素會以劑量依賴性的方式將靜脈血栓栓塞的風險增加2倍至4倍，且育齡婦女比同齡男性患VTE的風險更高，可能是由于在這個階段中使用的激素避孕藥以及懷孕造成的。與第一、二代孕激素(如孕酮、去孕酮和左炔諾孕酮)相比，第三代的孕激素(合成孕激素如去孕酮、去孕酮和孕酮)也會增加VTE風險[5]，而AUB則是絕經(jīng)前婦女急性靜脈血栓栓塞患者抗凝治療的常見并發(fā)癥。正因為VTE與AUB的治療相矛盾，導致目前對兩者的診療方案沒有統(tǒng)一的標準，甚至相關(guān)國際權(quán)威組織在個別問題的觀點都有差異。即使有眾多學者已經(jīng)通過各種臨床研究得出了相關(guān)數(shù)據(jù)，提示我們以往的觀點存在一定的誤區(qū)，但是目前主流觀念依然無法撼動。因此，如何制定一個權(quán)威統(tǒng)一的治療方案仍是目前的重點和需要完善的地方。

2 藥物治療的爭議及進展

2.1 AUB患者口服抗凝劑治療VTE的相關(guān)風險及爭議直接口服抗凝劑(DOACs)被認為是治療VTE的一線藥物，子宮內(nèi)膜的止血是一個受到嚴格調(diào)控的多因素過程，尤其容易受到凝血變化的影響。研究表明，異常陰道出血是口服DOACs婦女的常見并發(fā)癥，影響20%至40%的所有接受過治療的婦女，因此在治療急性靜脈血栓栓塞的育齡婦女時，應考慮不同DOACs藥物的子宮出血情況，特別是有AUB風險的婦女。與傳統(tǒng)的低分子肝素(LMWH)/維生素K拮抗劑(VKA)相比，DOACs有以下優(yōu)點：(1)治療窗寬，不需要進行凝血監(jiān)測；(2)有限的食物和藥物相互作用；(3)出血風險與華法林相當或更低。盡管目前都認為DOACs與VKA相比具有較低的顱內(nèi)出血風險，但在胃腸道出血方面有所不同，具體來說，利伐沙班、依多沙班和150 mg劑量比達比加群與VKA相比，會增加胃腸道出血的風險，而阿哌沙班和110 mg劑量的達比加群與VKA相比，并不會增加胃腸道出血的風險，因此，為正確的人群選擇正確的DOACs是一項越來越被重視的觀點，尤其是正在接受抗凝治療的AUB患者這一類人群中。

但正是由于DOACs在VTE患者中的廣泛應用，出現(xiàn)了相關(guān)新發(fā)AUB的報道，來源于抗凝治療的AUB主要包括經(jīng)期大出血(HMB)、經(jīng)期間出血、經(jīng)期延長出血或絕經(jīng)后出血。既往有研究發(fā)現(xiàn)口服抗凝劑會使婦女月經(jīng)平均持續(xù)時間增加，且口服抗凝劑治療后月經(jīng)過多的病例數(shù)明顯增加。Beyer-Westendorf[6]等人的一項大型的前瞻性隊列研究中報告了178名育齡婦女在使用DOACs時AUB的發(fā)生率，調(diào)查在VTE和房顫患者中使用口服抗凝藥的情況，其中23名婦女參與了利伐沙班、阿哌沙班和埃多沙班的VTE試驗，結(jié)果表明在使用利伐沙班治療VTE的育齡婦女中，AUB是常見的并發(fā)癥。同樣，F(xiàn)erreira[7]等人對128名接受利伐沙班治療的16至55歲女性患者進行了回顧性隊列分析，發(fā)現(xiàn)HMB的發(fā)生率為20%。Kline[8]等進行了一項橫斷面研究，調(diào)查了靜脈血栓栓塞患者在使用利伐沙班治療的結(jié)局。結(jié)果也說明HMB是治療后最常見的不良事件，總共有113名女性被納入，大多數(shù)為深靜脈血栓患者(66%)。盡管這些患者的中位年齡為47歲，且有很大比例的女性已經(jīng)絕經(jīng)，但還是有15%的女性在接受利伐沙班治療后發(fā)生了HMB。因使用利伐沙班治療易出現(xiàn)AUB，有的學者開始研究討論利伐沙班與阿哌沙班在治療VTE上的效果分析。如Myers[9]等人報道了在英國接受DOACs治療的139名年齡小于55歲的白種女性患者中HMB的發(fā)生率，在接受利伐沙班治療的96名女性中，24名患者(25%)出現(xiàn)AUB，在43例服用阿哌沙班的婦女中，只有4例(9.3%)出現(xiàn)AUB，在24名接受利伐沙班治療的HMB患者中，11人(39%)中斷了治療，7名患者改用阿哌沙班，其中5人AUB癥狀消失。Brekelmans[10]等人報道了使用阿哌沙班和依諾肝素/VKA導致AUB的發(fā)生率的研究，結(jié)果顯示盡管使用阿哌沙班和依諾肝素/華法林的患者之間陰道出血事件的絕對數(shù)量相當，但接受阿哌沙班治療的婦女陰道出血的相對發(fā)生率較高。共有1128例患者使用阿哌沙班治療，其中有28例患者發(fā)生臨床相關(guān)的出血癥狀，而只有1例患者發(fā)生大出血。

同樣也有比較利伐沙班與依諾肝素及VKA在治療VTE上的相關(guān)分析。如在Martinelli[11]的一項里程碑式的研究中，有1888例婦女患有急性靜脈血栓栓塞且未行子宮切除術(shù)，使用利伐沙班后AUB發(fā)病率為30%，是依諾肝素/VKA的兩倍多，此外，有19例利伐沙班治療的患者因子宮出血導致輸血，而只有3例依諾肝素/VKA治療的患者輸血。De Crem[12]等人介紹了104名年齡在23歲至49歲之間的婦女使用利伐沙班和VKA導致AUB的分析，在參與者中，52人接受了利伐沙班治療，52人接受了VKA治療，結(jié)果表明接受利伐沙班治療的女性與接受VKA治療的女性相比，出現(xiàn)月經(jīng)出血延長的比例更高。Bryk[13]等人研究了128名VTE患者，利伐沙班使用者的HMB發(fā)生率是VKA使用者的兩倍多，文章還指出，HMB在利伐沙班治療期間增加了VTE復發(fā)的風險，因為24%接受利伐沙班治療的婦女因出現(xiàn)HMB而中斷了抗凝治療，這可能解釋了VTE復發(fā)的高風險，尤其HMB導致急性靜脈血栓栓塞的婦女過早停止抗凝治療。Klok[14]最近的一項系統(tǒng)性綜述強調(diào)，抗凝劑量減少或在抗凝期間暫時停止控制AUB與VTE復發(fā)的風險更大有關(guān)。Bryk的研究在很大程度上說明VKA的在導致AUB上的風險是低于利伐沙班的。

上述眾多研究告訴我們正確的使用抗凝劑可以最大限度地降低AUB的發(fā)病率，這樣不僅可以提高患者的生活質(zhì)量，還可以在一定程度上有助于預防VTE復發(fā)。

2.2 VTE患者口服激素藥物治療AUB的相關(guān)風險及爭議治療急性靜脈血栓栓塞婦女的AUB可能是極具挑戰(zhàn)性的，因為治療方案的選擇有限，且在各自人群中每種藥物的使用都存在一定的爭議，目前尚未有統(tǒng)一意見。在AUB患者中，抗纖溶藥物會降低HMB患者子宮內(nèi)膜組織中的纖溶活性，氨基己酸(Amicar)和氨甲環(huán)酸都是確認的安全且有效的藥物，其都可以減少女性HMB和月經(jīng)流量進而改善患者生活質(zhì)量，但是在急性血栓性疾病的治療中，同使用雌激素一樣，氨甲環(huán)酸治療的是有爭議的，氨甲環(huán)酸并沒有避孕效果，這一點往往也是AUB患者所希望的。在診斷出靜脈血栓栓塞后是否立即停止激素治療在國際上也是有一定的爭議：如2010年世界衛(wèi)生組織的一份出版物中指出，已口服抗凝藥物的VTE患者不應使用含有雌激素的口服避孕藥[15]，而國際血栓形成和止血學會科學和標準化委員會在一份指導文件中建議：在選定的病人中可以繼續(xù)使用激素治療AUB，但在激素治療期間應繼續(xù)使用抗凝劑。這項建議的前提是抗凝效果超過雌激素的促血栓潛能[16]。同樣來自Martinelli[11]的數(shù)據(jù)顯示口服抗凝治療的VTE患者可以使用雌激素或黃體酮激素治療來控制月經(jīng)出血，而不會增加復發(fā)血栓栓塞的風險。他分析了60歲以下的1737名未切除子宮的婦女，分別使用低分子肝素、維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑，繼續(xù)激素治療導致VTE發(fā)病的風險，結(jié)果顯示在使用激素治療(每年3.7%)和不使用激素治療(每年4.7%)的患者中，即使在調(diào)整了年齡、之前的激素治療、指定的抗凝治療和癌癥基線檢查后，VTE發(fā)生率也相似。此外，服用雌激素和孕激素的婦女之間VTE的發(fā)病率沒有差異，這說明患者在抗凝治療期間可以繼續(xù)使用她選擇的激素類型來治療AUB。Cohen[17]也指出AUB的治療和預防措施是IUD、使用聯(lián)合口服避孕藥或在月經(jīng)期間使用氨甲環(huán)酸，這些治療措施都不會導致在抗凝劑期間VTE風險的增加。這些研究結(jié)果否定了上文中提到的世衛(wèi)組織的指導方針，反而支持了國際血栓形成和止血學會的建議。Martinelli用一份極具說服力的數(shù)據(jù)告訴我們雌激素和孕激素并不是VTE患者的禁忌，但是就目前我們所公認的觀點，大多數(shù)臨床工作者對于有血栓風險的患者使用雌孕激素還是持謹慎態(tài)度，告訴我們將來仍要有更多更細致的研究來確證兩者的相關(guān)風險。

2.3 其他治療方案近幾年,左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)即曼月樂在臨床中得到廣泛應用，其主要成份為左炔諾孕酮，每個環(huán)含有左炔諾孕酮52 mg，被放置于宮腔內(nèi)可維持5年有效，體內(nèi)溶解速率開始時約為20 μg/24 h，5年后約降為10 μg/24 h。左炔諾孕酮在5年時間內(nèi)的平均溶解速率約為14 μg/24 h。曼月樂對月經(jīng)量過多的治療效果明顯優(yōu)于氨甲環(huán)酸與米非司酮等口服藥物，并且能夠縮短患者出血時間，產(chǎn)生的不良反應幾率更低，同時能夠緩解痛經(jīng)[18]。目前沒有相關(guān)文獻指出使用曼月樂會增加VTE的風險，但陳韶慧[19]報道了1例植入曼月樂后出現(xiàn)反復下肢淺靜脈血栓的案例，但目前大多數(shù)研究表明左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不增加VTE的風險，反而會大大降低VTE的風險。促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱促黃體化激素釋放激素，是一種下丘腦神經(jīng)肽。垂體分泌的FSH和LH主要受到GnRH的控制[20]。近年來，GnRH類似物也廣泛應用于臨床，GnRH激動劑如戈舍瑞林被用于治療生育問題(IVF-ET)或激素依賴性癌癥，如卵巢癌。在患有VTE的AUB患者中，也可使用GnRH激動劑來認為制造“閉經(jīng)”，改善出血癥狀，目前也并無相關(guān)研究證明兩者的禁忌關(guān)系，有待后續(xù)進一步的研究。

3 總結(jié)與展望

AUB和VTE患者的臨床管理是一項巨大的挑戰(zhàn)，嚴重的AUB會極大地影響婦女的生活質(zhì)量，并可能導致VTE治療的不足甚至中斷，從而增加VTE復發(fā)的風險。因此，為了最大程度地提高絕經(jīng)前婦女VTE患者抗凝治療的療效和安全性，控制甚至治愈AUB的意義顯得非常重要。從目前的隨機臨床試驗與研究中獲得的數(shù)據(jù)表明不同的DOACs對子宮出血的影響有明顯差異。證據(jù)顯示與VKA相比，利伐沙班治療VTE導致AUB的風險更高，然而，阿哌沙班和VKA之間似乎沒有差別，而利伐沙班的使用與異常子宮出血率增加相關(guān)的發(fā)現(xiàn)需要進一步的機理探索。因此臨床醫(yī)生在治療患有VTE的育齡婦女時，應考慮不同類型婦科疾病的月經(jīng)出血情況，進而采用不同的藥物治療，從目前的相關(guān)文獻及研究來看，VTE患者使用阿哌沙班和VKA治療VTE在引起AUB方面的風險更小，當然，更多更細致的研究仍有待進行。

同樣的，如果婦女在抗凝期間出現(xiàn)了AUB相關(guān)癥狀，重新評估所使用的抗凝劑并且使用最安全的治療AUB的藥物是非常重要的。雖然目前大部分醫(yī)生對于VTE患者使用激素治療AUB非常謹慎，但從相關(guān)研究中沒有跡象表明使用含雌激素或僅含孕激素治療與接受抗凝治療的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女復發(fā)VTE的風險增加相關(guān)，激素類藥物可以在不損害DOACs療效的情況下最大限度地降低AUB風險，即使這一檢查結(jié)果與世衛(wèi)組織提出的方針相違背。這也提示我們盡管在成年女性AUB和血液疾病的臨床調(diào)查和管理方面取得了進展，但仍有許多矛盾及爭議點需要進行更加全面且深入的探討，這些方面的空白迫切需要未來的研究，并應在未來通過多中心合作研究來填補。