閻祉圩 池瑞 彭艷 張日輝

(沈陽體育學(xué)院運動人體科學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽 110102)

早在二十世紀(jì)初，Alzheimer醫(yī)生就對由于認知功能喪失最終死亡的患者的腦進行組織學(xué)分析，在皮層中發(fā)現(xiàn)了顆粒性病灶，因為其是首位發(fā)現(xiàn)并報道此疾病的學(xué)者，因此把這種疾病稱為阿爾茨海默病(AD)〔1〕。對于AD病理的認識是一個循序漸進的過程，從20世紀(jì)90年代初期開始，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說一直是AD病理學(xué)的主要觀點〔2〕，它指出AD病理發(fā)展順序先是由于淀粉樣β肽(Aβ)產(chǎn)生與清除之間不平衡而導(dǎo)致Aβ積累，繼發(fā)微管相關(guān)蛋白Tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的沉積，并最終引發(fā)突觸及神經(jīng)元功能障礙和凋亡〔3〕。但更多的證據(jù)顯示Aβ沉積與疾病臨床表現(xiàn)之間沒有相關(guān)性,許多AD患者大腦中沒有Aβ沉積，相反，老年非AD患者大腦顯示出與AD患者一樣多的Aβ斑塊〔4～8〕。這提示淀粉樣蛋白級聯(lián)假說并不能完全擬合AD病理，可能存在其他病理機制參與并調(diào)控AD進程。來自全基因組關(guān)聯(lián)研究證實，大部分AD風(fēng)險基因與神經(jīng)免疫和炎癥相關(guān)，這表明免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在AD病理中起到的作用遠超目前人們的理解〔9,10〕。當(dāng)前對AD神經(jīng)炎癥理解是，在AD早期由膠質(zhì)細胞驅(qū)動的免疫反應(yīng)參與了Aβ清除，但隨著疾病的發(fā)展膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)又加重了AD的病理進程。

運動已被證明可以通過減少Aβ和tau蛋白沉積來對抗AD病理〔11〕，目前關(guān)于運動的抗炎特性也得到了越來越多研究的支持〔12,13〕，但運動能否改善AD神經(jīng)炎癥及其相關(guān)機制仍未解明。本文將綜述AD神經(jīng)炎癥的機制、神經(jīng)炎癥對認知及突觸可塑性的影響，并探討運動降低AD神經(jīng)炎癥潛在的生物學(xué)機制，為運動改善AD提供理論依據(jù)。

1 AD神經(jīng)炎癥及其機制

1.1神經(jīng)炎癥及其標(biāo)志物 神經(jīng)炎癥是腦應(yīng)對感染、腦外傷、自身免疫或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的代謝毒物等刺激而發(fā)生的免疫反應(yīng)，涉及小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞(AC)、神經(jīng)元等〔14～17〕。包括AD、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥等多種神經(jīng)退行性疾病由神經(jīng)炎癥所誘導(dǎo)〔18,19〕，膠質(zhì)細胞活化和炎性因子水平升高被認為是推動上述疾病進程的重要因素。

在靜息或非炎癥條件下，小膠質(zhì)細胞具有一個微小的且分布神經(jīng)遞質(zhì)受體、模式識別受體、細胞因子和趨化因子受體的細胞體和許多延伸到微環(huán)境的突起〔20〕。這賦予小膠質(zhì)細胞監(jiān)測神經(jīng)元活動和調(diào)節(jié)突觸可塑性的能力(免疫監(jiān)控)〔21,22〕。與巨噬細胞類似，被認為是大腦常駐免疫細胞的小膠質(zhì)細胞按功能差異可分為：分泌炎性因子并伴有吞噬功能受損的促炎型(M1)型，和通過分泌抗炎因子和營養(yǎng)因子改善炎癥，促進組織愈合的抑炎型(M2)型〔23〕。目前認為M1和M2型小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化是一個動態(tài)過程，在疾病過程中小膠質(zhì)細胞激活可以從M2型變?yōu)镸1型〔24〕。

研究〔25〕表明，在神經(jīng)炎癥或局部缺血狀況下AC也可誘導(dǎo)出“A1”和“A2”兩種具有顯著功能差異的表型。當(dāng)A1型激活時，它會釋放白細胞介素(IL)-1α,IL-6,腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用〔26〕。相反當(dāng)A2型激活時，其可以分泌大量諸如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等促進神經(jīng)元的存活和生長并參與突觸修復(fù)的神經(jīng)營養(yǎng)因子〔25,27,28〕。AC和周細胞與彼此緊密連接的內(nèi)皮細胞纏繞形成血腦屏障(BBB)〔29〕。因此當(dāng)腦內(nèi)炎癥介導(dǎo)A1型AC活化時，其過度分泌的炎性因子會破壞BBB并使其通透性增加，BBB通透性增強被認為是腦內(nèi)炎性級聯(lián)反應(yīng)的標(biāo)志。

1.2神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)凋亡 許多促凋亡通路激活是由炎癥誘發(fā)的信號分子介導(dǎo)的，這表明神經(jīng)炎癥可直接介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡〔30〕。凋亡細胞甚至?xí)閷?dǎo)相鄰細胞的免疫反應(yīng)，例如，凋亡神經(jīng)元可以釋放含有l(wèi)et-7 miRNA的外泌體,相鄰神經(jīng)元接受外泌體后,會誘導(dǎo)Toll樣受體(TLR)7激活,并通過進一步激活其下游信號分子,進而導(dǎo)致炎性因子的釋放,最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變〔31〕。AD患者的腦脊液(CSF)含有大量的let-7 miRNA，通過鞘內(nèi)注射將let-7 miRNA胞外引入野生型小鼠的CSF中會導(dǎo)致神經(jīng)變性〔32〕。據(jù)此，神經(jīng)炎癥在神經(jīng)凋亡中扮演了雙重作用，其同時是凋亡的誘因和結(jié)果，這似乎也提示針對神經(jīng)炎癥的干預(yù)可能改善神經(jīng)退行性進程。

1.3神經(jīng)炎癥在基因水平介導(dǎo)AD病理機制 通過結(jié)合遺傳連鎖研究、候選基因研究、全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)、全基因組測序和全外顯子組測序研究，已經(jīng)確定了30多個AD風(fēng)險位點〔33〕。在這些風(fēng)險位點中，經(jīng)過功能基因組學(xué)驗證包括排名靠前的兩個風(fēng)險基因載脂蛋白(APOE)和髓系細胞觸發(fā)受體(TREM)2在內(nèi)的超過50%的基因突變與小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)免疫密切相關(guān)。此外，表觀基因組學(xué)分析表明，AD的GWAS基因位點會優(yōu)先富集與先天免疫過程有關(guān)的增強子序列〔34〕。這些研究從基因水平闡釋，神經(jīng)炎癥對AD病理起到主導(dǎo)的作用。

1.4AD神經(jīng)炎癥 腦內(nèi)Aβ沉積和NFTS觸發(fā)膠質(zhì)細胞激活,激活的膠質(zhì)細胞會改變其分泌特性，以降解和消除Aβ斑塊和NFT為目標(biāo)，但結(jié)果卻收效甚微〔35〕。也有觀點認為膠質(zhì)細胞活化可能在AD早期，甚至在Aβ出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在〔36,37〕。Aβ斑塊被激活的小膠質(zhì)細胞和AC包圍，小膠質(zhì)細胞通過分泌含有胰島素降解酶(IDE)的外泌體直接降解Aβ或通過降解Aβ前體蛋白(APP)細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(AICD)減少APP的含量,間接減少Aβ的產(chǎn)生〔38,39〕。Aβ斑塊清除的同時伴隨著腦內(nèi)免疫反應(yīng)的激活，活化的膠質(zhì)細胞開始釋放TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6等炎性因子，炎性因子會誘導(dǎo)鄰近細胞激活，刺激它們分泌更多的炎性因子，并通過減少抗炎因子(IL-4，IL-10)分泌來響應(yīng)AD活化，最終以前饋的方式維持炎癥〔40、41〕。過量的Aβ會激活小膠質(zhì)細胞內(nèi)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3炎性小體，NLRP3復(fù)合物的組裝導(dǎo)致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-1的裂解和激活，從而觸發(fā)下游因子IL-1β和IL-18的加工和釋放，并最終通過細胞焦亡導(dǎo)致細胞死亡，相反NLRP3炎性體缺乏使小膠質(zhì)細胞偏向M2表型，并導(dǎo)致APP/早老蛋白(PS)1AD模型中Aβ的沉積減少,這說明NLRP3/caspase-1軸在AD發(fā)病機理中可能發(fā)揮重要作用〔42〕。但Saresella等〔43〕實驗證實至少NLRP3和NLRP1兩種不同的炎癥小體復(fù)合物的激活才可以擬合AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥。NLRP3炎性小體同樣參與Tau磷酸化的進程，NLRP3炎性體功能的喪失通過調(diào)節(jié)Tau激酶和磷酸酶降低了Tau過度磷酸化和聚集〔44〕。因此神經(jīng)炎癥增加可導(dǎo)致高磷酸化Tau啟動，這也與Tau病理在AD中遲發(fā)表現(xiàn)相契合。上述慢性活化的小膠質(zhì)細胞增多并啟動神經(jīng)元周期性死亡進程，稱為“反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生癥”〔45〕，此時小膠質(zhì)細胞多為M1型。目前關(guān)于M2型小膠質(zhì)細胞向M1型極化的具體機制不清，但聚(ADP-核糖基)化(PARylation)可能是小膠質(zhì)細胞極化為M1型的分子開關(guān)之一〔46〕。

遺傳數(shù)據(jù)表明，AC表達APOE、聚集素、分揀蛋白相關(guān)受體(SORL)1等AD風(fēng)險基因〔47〕。既往研究認為相較于AC，小膠質(zhì)細胞預(yù)先參與AD病理且發(fā)揮更重要的作用，但Orre等〔48〕對APP/ PS1小鼠皮層中急性分離的小膠質(zhì)細胞和AC進行了轉(zhuǎn)錄分析,發(fā)現(xiàn)AC的免疫改變較小膠質(zhì)細胞更明顯。AC能夠吞噬Aβ肽，這一過程可能取決于其ApoE狀態(tài)，這表明ApoE多態(tài)性可能通過影響AC的Aβ吞噬而影響發(fā)生AD的風(fēng)險〔49〕。AC參與維持突觸傳導(dǎo)，在AD動物模型的早期，AC的萎縮會對突觸連接產(chǎn)生持久的影響，從而導(dǎo)致認知缺陷〔50〕。AC主要通過提高炎性因子和趨化因子的表達及調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生，內(nèi)化和降解而在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用〔51〕。AC清除Aβ的機制仍然不清，但有研究證實星形膠質(zhì)細胞中低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白(LRP)-1通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2，MMP9和IDE等降解酶和細胞降解途徑在大腦Aβ清除中起關(guān)鍵作用〔52〕。對人類尸檢組織及Tau三轉(zhuǎn)基因(3xTG)-AD小鼠的腦組織觀察發(fā)現(xiàn),在活化的小膠質(zhì)細胞旁，堆積的反應(yīng)性AC聚集在Aβ斑塊周圍〔53～55〕。反應(yīng)性AC的特征是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達增加和功能受損，但結(jié)構(gòu)域沒有改變〔56〕。在大鼠的原代AC和AC-神經(jīng)元混合細胞培養(yǎng)物中，使用米諾環(huán)素可減少AC的炎癥反應(yīng)，并減少神經(jīng)元損失、caspase-3激活和caspase-3裂解的Tau產(chǎn)生。米諾環(huán)素已顯示抑制大鼠脊髓AC中的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路〔57〕。這證明NF-κB通路可能參與AC分泌神經(jīng)炎癥的過程。非編碼RNA(lncRNA)也廣泛參與AD神經(jīng)炎癥病理過程，許多l(xiāng)ncRNA在AD的發(fā)展中起重要作用，lncRNAMEG3在AD大鼠中表達下調(diào)，上調(diào)lncRNA MEG3水平可逆轉(zhuǎn)大鼠受損的空間學(xué)習(xí)記憶能力，并通過抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路來降低海馬神經(jīng)炎癥水平及AC激活〔58〕。

2 運動參與AD神經(jīng)炎癥調(diào)控

2.1運動介導(dǎo)膠質(zhì)細胞改善AD神經(jīng)炎癥 短期或長期運動對腦功能的影響已在各種AD小鼠模型中顯示，包括改善認知能力、下調(diào)炎性因子水平，最重要的是改善Aβ沉積和Tau病理〔59〕。運動可通過上調(diào)水孔蛋白(AQP)4表達并改變其排列分布，介導(dǎo)Aβ沉積清除的同時下調(diào)由Aβ誘發(fā)的膠質(zhì)細胞活化并驅(qū)使膠質(zhì)發(fā)生表型極化〔60,61〕。膠質(zhì)細胞極化既是AD神經(jīng)炎癥產(chǎn)生的原因又是疾病進程的必然結(jié)果。跑臺運動可下調(diào)海馬中炎性因子表達，促進抗炎介質(zhì)分泌并直接介導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細胞極化為M2型達到抑制神經(jīng)炎癥的目的〔62〕。Leem等〔63〕研究證實跑臺持續(xù)3個月可以顯著降低16月轉(zhuǎn)基因Tau小鼠中Tau磷酸化及小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥水平。Leem的發(fā)現(xiàn)說明即使在疾病晚期，運動對減輕AD病理也可能起到關(guān)鍵作用。因此，運動介導(dǎo)膠質(zhì)細胞改善AD神經(jīng)炎癥可能是通過清除Aβ、Tau減少對膠質(zhì)細胞的刺激避免其活化,并通過抑制炎性因子水平、促進膠質(zhì)細胞表型極化，避免腦內(nèi)長期處于高度神經(jīng)炎癥狀態(tài)，并抑制由炎癥誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡。但也有研究發(fā)現(xiàn)運動對AD神經(jīng)炎癥及相應(yīng)病理改變的干預(yù)效果不佳。Svensson等〔64〕研究表明與久坐組相比，自主運動對五轉(zhuǎn)基因(5Xfad)小鼠小膠質(zhì)細胞，細胞因子和Aβ水平均無明顯改善。有研究進一步揭示與久坐APP/PS1小鼠相比，APP/PS1運動組小鼠大腦中可溶性Aβ1～42、β分泌酶、γ分泌酶水平、硝基酪氨酸和過氧化物氧還原蛋白-1水平、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)+和離子鈣接頭蛋白-1水平和突觸蛋白和突觸素均無表達差異〔65〕。這證明運動對APP/PS1小鼠Aβ產(chǎn)生及沉積、氧化應(yīng)激、膠質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和突觸喪失均沒有改善效應(yīng)，甚至是在引入抗氧化劑作為干預(yù)手段之后。矛盾的結(jié)果可能是由于動物模型的不同及運動方案(運動類型、頻率、強度和持續(xù)時間)的差異所導(dǎo)致〔66〕。運動可能通過清除誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞活化的異常蛋白減輕腦內(nèi)炎癥狀態(tài)，并通過抑制炎性因子的激活避免膠質(zhì)細胞的激活。目前關(guān)于運動介導(dǎo)膠質(zhì)細胞調(diào)控AD病理的有效性仍需探討，具體調(diào)控機制仍然不明。

2.2運動降低AD神經(jīng)炎癥促進海馬神經(jīng)發(fā)生 在人類尸檢組織和轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中都發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)發(fā)生在AD中可能改變〔67～69〕。海馬神經(jīng)發(fā)生可被雙向調(diào)控，炎癥被認為會對海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生負向調(diào)控，并會導(dǎo)致認知功能障礙〔70〕。海馬中IL-1β的急劇增加導(dǎo)致認知損害并伴隨海馬神經(jīng)發(fā)生下調(diào),Hueston等〔71〕發(fā)現(xiàn)IL-1β水平的升高可以選擇性地損害成年雄性SD大鼠模式分離任務(wù)。隨后發(fā)現(xiàn)，利用慢病毒誘導(dǎo)青春期雄性SD大鼠海馬中IL-1β的慢性過度表達，可觀察到海馬神經(jīng)發(fā)生減少，伴隨著海馬神經(jīng)突起分支水平的降低，但IL-1β過表達對Y迷宮的模式分離、新穎的物體識別或自發(fā)變換行為沒有影響，說明IL-1β不損害神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的認知功能〔72〕。這種相互矛盾的結(jié)果，說明炎癥介導(dǎo)海馬神經(jīng)減少導(dǎo)致的認知功能障礙的水平可能具有年齡依賴性，考慮到散發(fā)性AD患者的年齡，AD患者腦中出現(xiàn)被神經(jīng)炎癥下調(diào)的神經(jīng)發(fā)生也就不足為奇。體外研究表明，在非激活狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞可以釋放因子挽救神經(jīng)干細胞，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化并可以增強和延長培養(yǎng)細胞的神經(jīng)發(fā)生潛力〔73〕。然而，激活的小膠質(zhì)細胞會導(dǎo)致腦穩(wěn)態(tài)改變并產(chǎn)生細胞因子，引發(fā)廣泛性的腦內(nèi)炎癥，并通過減少神經(jīng)干細胞的存活而抑制海馬神經(jīng)發(fā)生〔74,75〕。

相反，運動卻可對海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生正向調(diào)控，Tapia-Rojas等〔76〕研究證實自主運動可減少APP/PS1小鼠海馬神經(jīng)元凋亡，使齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生增加1.3倍，并使皮層及海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞激活1.5～2倍。Littlefield等〔77〕利用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)老年小鼠腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子活化及由炎癥介導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生的減少，他們證明自主跑輪可上調(diào)BDNF共標(biāo)記的小膠質(zhì)細胞(M2型)的表達，并通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥水平來介導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生增加。CD200是一種抗炎糖蛋白，在神經(jīng)元、T細胞和B細胞中表達，其受體(CD200R)在膠質(zhì)細胞上表達,AD患者和小鼠模型均顯示出年齡相關(guān)或Aβ誘導(dǎo)的CD200減少。將表達CD200的腺相關(guān)病毒注射入AD小鼠海馬中，恢復(fù)了齒狀回的亞顆粒和顆粒細胞層中神經(jīng)祖細胞的增殖和分化，體外研究證明，CD200還增強了小膠質(zhì)細胞對Aβ的吸收〔78〕。運動已被證明通過上調(diào)CD200/ CD200R軸的表達，抑制帕金森小鼠小膠質(zhì)細胞激活，并下調(diào)腦內(nèi)炎癥水平〔79〕。也有研究證實〔80〕，腦卒中后小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)腦內(nèi)高表達的炎癥水平可通過跑臺運動介導(dǎo)CD200/ CD200R通路激活來抑制，同時炎癥環(huán)境的改善也利于海馬神經(jīng)發(fā)生。據(jù)此，推測運動降低AD神經(jīng)炎癥促進海馬神經(jīng)發(fā)生可能是通過CD200/ CD200R通路。跑臺運動也可通過下調(diào)腦內(nèi)炎性因子水平及AC活化促進腦內(nèi)整體抗炎環(huán)境，通過調(diào)控海馬齒狀回區(qū)的免疫活性增加了成年小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，同時跑臺運動還可以通過控制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和大腦免疫活性〔81〕。上述實驗都表明運動可以下調(diào)因炎癥介導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生下降。但也有實驗證明〔82〕，運動雖可有效改善LPS下調(diào)的海馬神經(jīng)發(fā)生和學(xué)習(xí)記憶能力。這種有益效應(yīng)卻不是由于炎癥反應(yīng)的改變，而是由于恢復(fù)了LPS減少的BDNF信號通路。

2.3運動介導(dǎo)BBB通透性調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥 腦中Aβ積累會誘導(dǎo)中樞彌漫性神經(jīng)炎癥，因此清除Aβ顯然成為改善AD病理的關(guān)鍵，參與中樞Aβ清除的結(jié)構(gòu)很多，其中發(fā)揮主導(dǎo)作用的是BBB。BBB上分布兩類內(nèi)皮Aβ轉(zhuǎn)運蛋白即負責(zé)把Aβ從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運到外周的LRP1和將Aβ從外周轉(zhuǎn)送到腦內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，RAGE/LRP1的動態(tài)平衡是維持腦內(nèi)Aβ穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。炎癥會誘導(dǎo)BBB處LRP-1水平降低和RAGE水平升高，導(dǎo)致腦中Aβ向周圍轉(zhuǎn)運失敗。BBB功能障礙同時會觸發(fā)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，然后增強β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，最終促進Aβ的產(chǎn)生。Aβ在腦和BBB功能障礙中的逐步積累可能會成為反饋回路，從而導(dǎo)致認知障礙和AD發(fā)生〔83〕。運動可對BBB產(chǎn)生積極效應(yīng)，長期運動可抑制APP/PS1小鼠AC的激活及CD10和IDE兩類Aβ降解酶的表達，并下調(diào)RAGE的表達水平，但LRP1水平卻無顯著改變〔84〕。這說明運動通過減少腦中Aβ水平而使Aβ降解酶及Aβ轉(zhuǎn)運蛋白活性降低，并通過降低AC激活對BBB起到保護作用。miRNA在BBB功能障礙中也扮演了一定的角色，它們在包括炎癥在內(nèi)的許多病理中起著重要作用。炎性因子TNF-α和干擾素(IFN)-γ已被證明下調(diào)幾種特定的miRNA。miR-125a-5p，調(diào)節(jié)BBB緊密性并防止白細胞外滲,其在炎癥狀態(tài)下被下調(diào)〔85〕。運動可以介導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌miR-98-3p和miR-125a-5p，兩種miRNA均可減輕內(nèi)皮炎癥起到血管保護效應(yīng)〔86〕。miR-143可調(diào)控PUMA(一種促凋亡分子)，PUMA與BBB損傷和通透性有關(guān)并且會降低緊密連接(TJ)蛋白表達，miR-143/ PUMA軸還參與調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化〔87,88〕，而運動可以下調(diào)miR-143的水平〔89〕。綜上，運動可以通過調(diào)控影響B(tài)BB的miRNA而降低由炎癥誘發(fā)的BBB功能障礙，降低AD神經(jīng)炎癥水平。

2.4不同運動對AD炎癥調(diào)控的差異性分析 急性運動可引起即時抗炎效應(yīng)，盡管這些作用是短暫的，但定期運動卻可固化這種抗炎作用〔90〕。運動可在外周器官中誘發(fā)整體抗炎作用，這些抗炎作用擴散到大腦，降低了神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的風(fēng)險〔91～93〕。運動也會直接干預(yù)中樞免疫反應(yīng)，對AD神經(jīng)炎癥起到關(guān)鍵調(diào)控作用。但應(yīng)注意不同的運動強度可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)激活類型和程度的差異，由于機體對運動的生物反應(yīng)與免疫反應(yīng)之間存在劑量反應(yīng)效應(yīng)，例如高強度的體育鍛煉已被證明能夠促進炎癥水平〔94〕，據(jù)此運動對機體免疫調(diào)控會產(chǎn)生雙重影響。針對AD患者進行實際運動處方設(shè)計時考慮到患者年齡風(fēng)險及體能儲備不足等因素都不應(yīng)對其進行高強度運動。

綜上，到目前為止AD病理機制仍然未知，神經(jīng)炎癥雖然近期被認為是驅(qū)動AD病理最重要的部分，但仍不清楚它是疾病的原因還是后果。運動是否能改善AD神經(jīng)炎癥及相應(yīng)的病理改變也存在爭議。矛盾的結(jié)果可能來自動物模型的不同和運動方案(運動類型、頻率、強度和持續(xù)時間)的差異。被炎癥負向調(diào)控的海馬神經(jīng)發(fā)生也可通過運動誘導(dǎo)正向調(diào)控，但其具體機制仍然不清。神經(jīng)炎癥導(dǎo)致BBB功能障礙可被運動誘導(dǎo)的miRNA所修復(fù)，但是否還有其他機制仍待今后探究。本文首次嘗試探討了運動介導(dǎo)miRNA調(diào)控炎癥誘發(fā)BBB功能障礙的可能機制，為運動改善AD提供理論參考依據(jù)。