陳泓臻 胡豪暢 沈偉 林少沂 陳曉敏

主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AS）是由于先天結(jié)構(gòu)異常、風(fēng)濕熱或瓣膜鈣化等原因所致主動(dòng)脈瓣口面積縮小的一種疾病。重度AS 患者可出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、眩暈、暈厥、猝死等臨床表現(xiàn)。以往外科多采取主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）治療AS，但對(duì)于一般情況較差的患者，行外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可作為不耐受外科手術(shù)的AS 患者的替代方案，它是一種以導(dǎo)管經(jīng)股動(dòng)脈等動(dòng)脈入路或心尖到達(dá)主動(dòng)脈瓣部位并釋放人工瓣膜以替代原主動(dòng)脈瓣的介入手術(shù)。術(shù)者在建立入徑后，首先需在高頻臨時(shí)起搏下使用球囊預(yù)擴(kuò)主動(dòng)脈瓣口，再經(jīng)輸送裝置將人工瓣膜釋放于原主動(dòng)脈瓣位置，經(jīng)自擴(kuò)張或球囊擴(kuò)張方式固定[1]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC） 推 薦SAVR 中 高 危（STS/EuroscoreⅡ評(píng)分≥4%）及年齡≥65 歲的重度AS 患者改行TAVR[2-3]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）則建議根據(jù)多種因素（如STS/EuroscoreⅡ評(píng)分≥4%、年齡≥75 歲、既往心臟手術(shù)史等）綜合評(píng)定是否選擇TAVR[4]。越來(lái)越多研究證實(shí)TAVR 治療AS 的優(yōu)勢(shì)[5-8]，未來(lái)或?qū)⑻娲鶶AVR 成為重度AS 的首選治療方案。但臨床證據(jù)顯示，TAVR 術(shù)后可出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯、卒中、瓣周漏等并發(fā)癥[1]。其中TAVR 術(shù)后卒中的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與血小板活化、殘余跨瓣壓差以及瓣膜展開(kāi)不全引起的小葉活動(dòng)度降低等機(jī)制有關(guān)[9]，因此TAVR 術(shù)后需要常規(guī)抗栓治療。然而，不同抗栓藥物對(duì)各種血栓風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)各異，對(duì)于合并心房顫動(dòng)等疾病的患者，抗栓策略則更為復(fù)雜。目前雖然已有指南對(duì)TAVR 術(shù)后抗栓策略作出推薦，但結(jié)論尚未完全一致。因此，本文就TAVR 術(shù)后抗栓策略研究進(jìn)展作一綜述，以期為制定更完善的個(gè)性化抗栓策略提供依據(jù)。

1 TAVR 術(shù)后血栓相關(guān)事件危險(xiǎn)因素

TAVR 術(shù)后血栓相關(guān)事件主要包括卒中、生物瓣功能障礙（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）、瓣膜血流惡化等，可明顯影響TAVR 患者預(yù)后。研究證明，多種因素與術(shù)后血栓相關(guān)事件密切相關(guān)。基于STS/ACC TVT 數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示，TAVR 術(shù)后30 d 內(nèi)易發(fā)生缺血性卒中，其中女性、高齡、非經(jīng)股動(dòng)脈手術(shù)、合并高血壓、有外周血管疾病史、有卒中史、有短暫性腦缺血發(fā)作史、血小板計(jì)數(shù)升高的患者更易發(fā)生，但未提示合并心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)患者術(shù)后易發(fā)生卒中，可能與術(shù)后人為選擇抗凝治療有關(guān)；此外，該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d 內(nèi)卒中與短期死亡率存在相關(guān)性[10-11]。ADVANCE 研究結(jié)果顯示，不同階段的卒中風(fēng)險(xiǎn)因素并不完全一致，其中既往發(fā)生過(guò)心房顫動(dòng)、外周血管并發(fā)癥等提示TAVR 術(shù)后2~30 d 高卒中風(fēng)險(xiǎn)，既往冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)史與TAVR 術(shù)后31~730 d 高卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[12]。FRANCE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在股動(dòng)脈入路、既往TAVR 手術(shù)史、瓣膜面積≤23 mm、中重度腎臟衰竭患者中，BVD 發(fā)生率明顯升高[13]。Del Trigo 等[14]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果提示，未接受過(guò)抗凝治療、瓣中瓣TAVR、瓣膜面積≤23 mm、高體重指數(shù)等是瓣膜血流惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，TAVR 術(shù)后血栓相關(guān)事件危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜。在臨床實(shí)際工作中，應(yīng)準(zhǔn)確把握患者的抗栓需求，及時(shí)調(diào)整抗栓策略。

2 TAVR 術(shù)后抗栓策略

TAVR 術(shù)后抗栓治療可分為抗血小板治療（antiplatelet therapy，APT）和口服抗凝治療（oral anticoagulant therapy，OAT）。2017 年ESC 瓣膜病管理指南推薦無(wú)抗凝指征患者TAVR 術(shù)后采取長(zhǎng)期單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT），并根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)予3~6 個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療（double antiplatelet therapy，DAPT）；而有抗凝指征的患者需要終生抗凝[4]。2017 年AHA/ACC 指南推薦TAVR術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)予DAPT，之后長(zhǎng)期予SAPT。2020 年AHA/ACC 指南將DAPT 的推薦時(shí)長(zhǎng)由術(shù)后6 個(gè)月改為術(shù)后3~6 個(gè)月，且仍建議低風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用3 個(gè)月維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA），并根據(jù)新的證據(jù)建議無(wú)抗凝指征患者術(shù)后在阿司匹林基礎(chǔ)上不應(yīng)聯(lián)用利伐沙班[3]。然而，目前相關(guān)研究的證據(jù)仍較少。

2.1 APT 2017 年AHA/ACC 指南[2]與2017 年ESC指南[4]在TAVR 術(shù)后DAPT 的推薦持續(xù)時(shí)長(zhǎng)方面存在差異。近年來(lái)開(kāi)展了較多TAVR 術(shù)后APT 策略的研究，旨要為SAPT 與DAPT 的選擇提供參考。其中ARTE 試 驗(yàn)（n=222）[15]、Popular TAVI 隊(duì) 列 研 究（n=690）[16]和Toshiki 等Meta 分析（n=2 498）[17]結(jié)果均表明，TAVR 術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)采取SAPT 的大出血風(fēng)險(xiǎn)低于DAPT，且不增加心肌梗死、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)ITER 的傾向匹配分析（n=1 210）結(jié)果顯示，術(shù)后30 d 內(nèi)采取SAPT 的患者死亡及大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于DAPT 患者[18]。針對(duì)中長(zhǎng)期DAPT 與SAPT 的選擇，Lin 等[19]的Meta 分析（n=1 086）、Pellegrini 等[20]的Meta 分析（n=3 056）、基于STS/ACC TVT 的觀察性研究（n=16 694）[21]以及ITER 的傾向匹配分析（n=1 210）[18]結(jié)果均顯示，長(zhǎng)期SAPT 患者發(fā)生卒中、BVD、死亡的風(fēng)險(xiǎn)與DAPT 患者接近，而出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

此外，不同用藥方案之間也存在差異。REAC-TAVI 研究比較了氯吡格雷與替格瑞洛的臨床療效，結(jié)果顯示替格瑞洛抗血小板效果更強(qiáng)，且血小板高反應(yīng)性發(fā)生率更低，該研究建議TAVR 術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛[22]。FRANCE 試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用阿司匹林的患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率與使用氯吡格雷患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[13]。因此，阿司匹林、替格瑞洛或許更適用于TAVR 術(shù)后的抗栓治療。由于亞洲人群具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床上可以考慮TAVR 術(shù)后在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)用替格瑞洛，但其具體療效仍有待進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，多項(xiàng)研究證實(shí)SAPT 對(duì)比DAPT 在減少術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)，因此目前TAVR 術(shù)后的APT 趨向于全程SAPT。雖然部分研究結(jié)果提示DAPT 可能進(jìn)一步降低主要不良心血管事件、卒中及死亡的發(fā)生率，但由于樣本量不足以證明顯著性差異，因此仍需更大樣本的臨床研究證實(shí)。

2.2 口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAT） OAC 是通過(guò)抑制凝血因子、阻斷凝血途徑而發(fā)揮抗凝作用的一類藥物。目前臨床上用于TAVR 術(shù)后抗栓治療的OAC 主要有VKA、新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOAC），兩者在作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)等方面均有差異。既往ROCKET-AF 研究[23]、RE-LY研究[24]、ARISTOTLE 研究[25]結(jié)果顯示，NOAC 在平衡出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且NOAC 的應(yīng)用較VKA 更便捷，或可提高老年患者的用藥依從性。2019 年AHA 心房顫動(dòng)管理指南推薦伴有機(jī)械瓣的心房顫動(dòng)患者應(yīng)優(yōu)先使用VKA[26]，然而VKA在原有抗凝指征患者行TAVR 術(shù)后應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)仍未可知，部分研究提供了相關(guān)證據(jù)。ITER 的觀察性研究（n=326）[27]、Ueyama 等[28]的Meta 分析（n=2 569）結(jié)果均提示TAVR 術(shù)后應(yīng)用NOAC 與VKA 的患者在卒中、大出血及死亡等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。Jochheim 等[29]的觀察性研究（n=962）、Liang 等[30]的Meta 分析（n=5 089）結(jié)果提示長(zhǎng)期應(yīng)用NOAC 與VKA 的出血風(fēng)險(xiǎn)接近，但可能增加主要不良心血管事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

由于華法林的半衰期較長(zhǎng)、效果易受食物或藥物影響等，TAVR 術(shù)后因瓣膜風(fēng)險(xiǎn)需要短期抗凝時(shí)的用藥選擇仍有待進(jìn)一步探索明確。關(guān)于TAVR 術(shù)后應(yīng)用NOAC 對(duì)比VKA、常規(guī)治療方案的優(yōu)劣，目前正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有ENVISAGE-TAVI AF 試驗(yàn)、ATLANTIS 試驗(yàn)等。

2.3 APT 對(duì)比OAT 上述研究表明，TAVR 術(shù)后患者均能從APT 和OAT 中獲益，但是由于APT 與OAT 的作用機(jī)制不同，兩者在減少血栓相關(guān)事件發(fā)生方面的作用也存在差異。GALILEO 研究結(jié)果顯示，TAVR 術(shù)后3 個(gè)月后單用利伐沙班患者全因死亡、大出血等事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較單用阿司匹林患者均明顯增加[31]，這被作為2020 年ACC 指南Ⅲ類推薦的證據(jù)[3]?？梢?jiàn)，對(duì)于術(shù)前無(wú)抗凝指征的患者，TAVR 術(shù)后長(zhǎng)期抗栓策略應(yīng)首選APT。另一項(xiàng)基于PARTNERⅡ試驗(yàn)的觀察性研究結(jié)果顯示，在有抗凝指征（CHA2DS2評(píng)分≥2 分）的心房顫動(dòng)患者中，TAVR術(shù)后僅OAT、僅APT、APT 聯(lián)合OAT 患者2 年內(nèi)死亡或卒中發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[32]。可見(jiàn)，對(duì)于術(shù)前有抗凝指征的患者，術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用OAC 或APT 并不明顯影響預(yù)后。結(jié)合GALILEO 研究結(jié)果，APT 對(duì)TAVR 術(shù)后用藥具有指導(dǎo)意義[31]。同時(shí)該研究結(jié)果還提示長(zhǎng)期APT 可明顯降低腦血管事件發(fā)生率，但由于非OAT 組與OAT組患者基線特征存在明顯差異，可能導(dǎo)致非OAT 組患者應(yīng)用APT 后的預(yù)后更好，因此仍推薦存在心房顫動(dòng)等抗凝指征的患者TAVR 術(shù)后優(yōu)先采取抗凝。SCS-ACC TVT 回顧性研究結(jié)果，TAVR 術(shù)后DAPT與否、OAT 與否、DAPT 對(duì)比OAT 的30 d 內(nèi)卒中發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），這表明不同抗栓策略對(duì)短期卒中的預(yù)防效果無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的短期抗栓策略，應(yīng)以瓣膜狀況為指導(dǎo)[11]。一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)ADAPT-TAVR 旨在研究TAVR 術(shù)后6 個(gè)月NOAC 對(duì)比DAPT 的效果，可能為無(wú)抗凝指征患者短期應(yīng)用NOAC 提供證據(jù)[33]。另有研究表明，早期（＜48 h）卒中事件與圍術(shù)期碎塊脫落導(dǎo)致的栓塞有關(guān)，不推薦以此為目標(biāo)的抗血栓治療[10]。對(duì)于術(shù)前已抗凝或需要抗凝的患者，術(shù)后30 d 內(nèi)可僅予OAC或APT。

綜上所述，APT 的長(zhǎng)期預(yù)后優(yōu)于OAT，可能與卒中及大出血事件發(fā)生率更低有關(guān)。在心房顫動(dòng)、BVD 等血栓相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)增高的患者中，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)OAC 的合理應(yīng)用。

2.4 OAT 聯(lián)合APT 對(duì)于合并心房顫動(dòng)等需要OAT 的患者，TAVR 術(shù)后抗栓策略仍未明確，目前已有部分研究探討了OAC 聯(lián)合APT 的應(yīng)用價(jià)值。有研究表明，在原需抗凝治療的患者中，OAT 聯(lián)合3個(gè)月SAPT 患者的出血風(fēng)險(xiǎn)高于不聯(lián)用SAPT 患者，且多發(fā)生于術(shù)后30 d 內(nèi)[34]。結(jié)合Pellegrini 等[20]的Meta 分析和SCS-ACC TVT 的相關(guān)分析證據(jù)[21]，建議高出血風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)僅予OAC 或APT 中的其中一種。GALILEO-4D 研究結(jié)果顯示，無(wú)抗凝指征患者TAVR 術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)聯(lián)用利伐沙班與阿司匹林較DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可明顯減少瓣膜血流惡化、小葉增厚的發(fā)生，明確提示術(shù)后短期內(nèi)應(yīng)用OAC 在預(yù)防瓣膜相關(guān)不良事件上的優(yōu)勢(shì)[35]，對(duì)無(wú)抗凝指征患者短期抗凝的個(gè)體化應(yīng)用值得進(jìn)一步探究。2015 年一項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果顯示，早期OAT 可成功處理已形成的血栓，并使升高的主動(dòng)脈瓣壓力梯度正常化[36]。然而，F(xiàn)RANCE 研究結(jié)果顯示術(shù)后OAT 雖可降低BVD 發(fā)生率，但可能增加遠(yuǎn)期死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，OAT 雖可有效減少短期瓣膜病變的發(fā)生，但應(yīng)注意避免長(zhǎng)期與APT聯(lián)用。Abdul-Jawad 等[37]Meta 分析（n=621）結(jié)果顯示，在已抗凝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用APT 不僅不會(huì)降低卒中、主要不良心血管事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有研究并未證明APT 與OAC 聯(lián)用的臨床療效，此外還提示可能增加大出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，TAVR 術(shù)后抗栓策略應(yīng)避免OAC 與APT 聯(lián)用，對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者也應(yīng)在評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)后制定個(gè)體化聯(lián)用方案。

3 小結(jié)

從抗栓藥物的作用機(jī)制來(lái)看，推薦無(wú)抗凝指征患者TAVR 術(shù)后長(zhǎng)期采取APT 抗栓治療?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示SAPT 較DAPT 更合適，在低出血風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用3~6 個(gè)月DAPT 能否更有效預(yù)防血栓相關(guān)事件仍需要更多證據(jù)支持。相比APT，OAT 在預(yù)防瓣膜相關(guān)不良事件方面具有更優(yōu)的效果，但其出血風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)比長(zhǎng)期APT 預(yù)防卒中等腦血管事件的效果較差，因此單用OAC 的遠(yuǎn)期預(yù)后不如APT。由此可見(jiàn)，TAVR 術(shù)后抗栓策略的重點(diǎn)在于不同時(shí)期抗凝藥和抗血小板藥的選擇。TAVR 術(shù)后短期內(nèi)易出現(xiàn)瓣膜相關(guān)不良事件，因此瓣膜相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的患者術(shù)后可僅予短期OAT 進(jìn)行預(yù)防，后續(xù)可通過(guò)CT 等影像學(xué)檢查評(píng)估瓣膜狀態(tài)以指導(dǎo)療程及方案的制定，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用APT。

就TAVR 術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后來(lái)說(shuō)，由于心房顫動(dòng)、冠心病等合并癥的存在，出血風(fēng)險(xiǎn)成為影響預(yù)后的重要因素，如何在控制出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上達(dá)到個(gè)性化抗栓效果是制定長(zhǎng)期抗栓策略的關(guān)鍵。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)根據(jù)是否有抗凝指征選擇單用OAC或SAPT；對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，可選擇3~6 個(gè)月DAPT 轉(zhuǎn)SAPT 或長(zhǎng)期OAC 的方案，并依據(jù)影像學(xué)檢查和危險(xiǎn)因素等作出個(gè)體化調(diào)整。

綜合指南和相關(guān)研究證據(jù)，目前TAVR 術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用長(zhǎng)期SAPT；對(duì)于有抗凝指征的患者推薦長(zhǎng)期OAT；對(duì)于近期行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)等需DAPT治療的患者，推薦按需應(yīng)用DAPT。對(duì)于是否能在無(wú)抗凝指征患者中短期應(yīng)用DAPT 或OAT，目前尚無(wú)定論，需進(jìn)一步研究明確。