饒薇，黃曉玲

1新疆醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，烏魯木齊 830054

2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科，烏魯木齊 830001

卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma，KS）是與人類皰疹病毒8型（human herpes virus 8，HHV-8）感染相關(guān)的一種低級(jí)血管增生性腫瘤，常在免疫缺陷的狀態(tài)下發(fā)生，有4種臨床和流行病學(xué)類型：經(jīng)典型KS、醫(yī)源性或與免疫抑制治療有關(guān)型KS、非洲或地方型KS以及與流行型或艾滋病有關(guān)型KS[1]。通常最先累及皮膚及黏膜，隨著疾病的進(jìn)展也會(huì)累及內(nèi)臟和其他皮膚外部位。胃腸道卡波西肉瘤（gastrointestinal Kaposi’s sarcoma，GI-KS）是免疫抑制型及流行型KS最常見的皮膚外受累部位，由于發(fā)病機(jī)制不清且大部分患者為無(wú)癥狀或有與胃腸道其他疾病重疊的非特異性癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等，對(duì)本病的早期診治造成了很大影響，進(jìn)展期GI-KS嚴(yán)重威脅患者健康，有必要增強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。本文就GI-KS病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病毒感染及危險(xiǎn)因素

KS于1872年由匈牙利皮膚科醫(yī)生Moritz Kohn Kaposi提出，HHV-8也稱KS相關(guān)的皰疹病毒（KS related herpes virus，KSHV），在1個(gè)世紀(jì)后被證明是該腫瘤的病原體[2]。與其他皰疹病毒相似，KSHV也是通過(guò)唾液和性接觸感染[3]。該病在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群中有較高的發(fā)病率，但HIV特異性成分在KSHV共轉(zhuǎn)染中的作用尚未明確[4]。有幾項(xiàng)臨床已記錄的危險(xiǎn)因素如男性、淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤、高HHV-8裂解、潛在抗體滴度以及免疫抑制均與KS風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5]。Alkan等[5]的研究指出新型冠狀病毒編碼的蛋白質(zhì)和一些目前使用的抗新型冠狀病毒藥物能夠通過(guò)操縱細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路誘導(dǎo)KSHV的裂解性再激活，那些KSHV陽(yáng)性患者，尤其是在暴露于新型冠狀病毒肺炎的流行地區(qū)或正在接受治療的患者，可能會(huì)增加患病毒相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，即使他們的新型冠狀病毒肺炎完全康復(fù)[6]。口腔常為KS早期累及的部位，一項(xiàng)比較合并口腔KS或不合并口腔KS的HIV患者間口腔微生物菌群特征的研究表明，口腔微生物的多樣性缺乏及特定微生物的聚集可以促進(jìn)KS的發(fā)展，如短鏈脂肪酸及大腸桿菌可以通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄及激活炎癥等多種方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，對(duì)腸道菌群變化的研究可能會(huì)獲得新的GI-KS微生物預(yù)測(cè)[7]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

KS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年的研究主要集中于KSHV生命周期、細(xì)胞因子的作用，在表觀遺傳及非編碼基因等方面也取得了一些進(jìn)展。

1.2.1 KSHV 的雙相生命周期 KSHV屬于人γ皰疹病毒亞科，具有大約170 kb的基因組，編碼90余個(gè)開放閱讀框（open reading frame，ORF），具有潛伏期和裂解期雙相的生命周期。潛伏期是病毒建立持續(xù)感染的關(guān)鍵，潛伏期病毒基因組以環(huán)狀附加體的形式持續(xù)存在，不產(chǎn)生子代病原體，僅有有限數(shù)量的基因表達(dá)，包括潛伏相關(guān)核抗原（latent-associated nuclear antigens，LANA）、病毒FLICE抑制蛋白（viral FLICE inhibitory protein，vFLIP）、病毒細(xì)胞周期蛋白（viral cell cycle protein，vCyclin）以及12個(gè)miRNA等，進(jìn)入裂解期后，幾乎所有病毒基因都會(huì)高度復(fù)制表達(dá)[8]。LANA是潛伏期表達(dá)最豐富的蛋白，目前較多研究都側(cè)重于其逃避及抑制免疫的作用。研究表明，LANA mRNA與G-四鏈體結(jié)合可減少mRNA翻譯進(jìn)而通過(guò)抑制抗原提呈來(lái)逃避宿主免疫，且異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A1（heterogeneous cellular ribonucleoproteins A1，hnRNPA1）是與 G-四鏈體相關(guān)的高度特異性蛋白[9]。潛伏期細(xì)胞中RNA腺苷脫氨酶 1（adenosine deaminase acting on RNA1，ADAR1）的耗竭抑制了病毒基因轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，ADAR1在促進(jìn)KSHV裂解激活中起著前病毒的作用，可通過(guò)抑制維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ受體（RIG-I like receptor，RLR）途徑介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答來(lái)促進(jìn)DNA病毒復(fù)制[10]。單核細(xì)胞的KSHV感染抵消了巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）誘導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen，ROS）增加，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生的同時(shí)增加白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的釋放來(lái)調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞的免疫反應(yīng)[11]。病毒裂解期的基因主要分為3類：極早期基因（IE基因）、早期基因（E基因）和晚期基因（L基因）。IE基因RTA/開放閱讀框50（open reading frame 50，ORF50），是誘導(dǎo)其他裂解基因轉(zhuǎn)錄激活的因子，E基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物啟動(dòng)病毒基因組DNA復(fù)制，最后L基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物對(duì)病毒結(jié)構(gòu)蛋白進(jìn)一步編輯。病毒啟動(dòng)前復(fù)合物（viral pre-initiation complex，vPIC）被提出可調(diào)節(jié)L基因表達(dá)，至少有6種病毒蛋白參與vPIC的形成，包括ORF34、ORF24、ORF18、ORF30、ORF31和ORF66，除ORF66外其他蛋白都已證明直接或間接參與晚期基因的調(diào)控。Hoffman等[12]的一項(xiàng)研究表明，高度保守的ORF20可以與ORF59相互作用，并影響DNA復(fù)制和晚期病毒生命周期的后續(xù)步驟，可能是一種重要的調(diào)節(jié)劑。Watanabe等[13]的一項(xiàng)研究表明，ORF66的C末端區(qū)域有3個(gè)高度保守的C-X-X-C序列和1個(gè)保守的亮氨酸重復(fù)序列，這3個(gè)序列對(duì)與ORF34的相互作用、K8.1的轉(zhuǎn)錄和病毒的產(chǎn)生是必不可少的。總之，KSHV是一種誘導(dǎo)終生感染的皰疹病毒，裂解復(fù)制受到精細(xì)控制，病毒DNA復(fù)制涉及許多宿主和病毒蛋白質(zhì)，它們?cè)跁r(shí)間和空間上協(xié)調(diào)以成功完成病毒生命周期，這個(gè)過(guò)程仍需進(jìn)一步探索。

1.2.2 細(xì)胞因子的作用 血管生成異常是KS早期的基本特征，促血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等[14]。 潛 伏 期 中 K1、K15、病毒白細(xì)胞介素-6（viral interleukin-6，vIL-6）、病毒G蛋白偶聯(lián)受體（viral G protein-coupled receptor，vGPCR）、病毒干擾素調(diào)節(jié)因子（viral interferon regulatory factor，vIRF）等蛋白質(zhì)會(huì)參與腫瘤血管生成[15]。一些炎性因子如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α及γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等在KS的發(fā)生中都有不同程度的表達(dá)[15]。關(guān)于炎性微環(huán)境調(diào)節(jié)作用還知之甚少，一項(xiàng)相關(guān)研究表明，IFN-γ和TNF-α能極大地抑制人原代淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（primary endothelial cell，LEC）的KSHV子代的產(chǎn)生，IFN-γ在早期抑制整體基因表達(dá)而TNF-α只抑制特定的一組基因，進(jìn)一步研究有助于對(duì)內(nèi)皮病理學(xué)有更深的認(rèn)識(shí)[16]。另一項(xiàng)關(guān)于KSHV病毒干擾素調(diào)節(jié)因子（viral interferon regulatory factor，vIRF）對(duì)病毒產(chǎn)生和抑制Ⅰ型干擾素途徑的必要性的比較分析研究表明，4個(gè)vIRF均可為裂解蛋白，除直接抑制IFN信號(hào)外，多個(gè)vIRF也可能通過(guò)調(diào)節(jié)不同的免疫反應(yīng)途徑，間接影響IFN的產(chǎn)生并驅(qū)動(dòng)炎癥及腫瘤的發(fā)生[17]。

1.2.3 表觀遺傳、非編碼RNA及環(huán)狀RNA 表觀遺傳基因的高度可逆使得其具有重要研究?jī)r(jià)值。先前已有研究提出LANA與長(zhǎng)鏈非編碼多聚核酸RNA（也稱PAN RNA）是KSHV相關(guān)表觀遺傳基因，具體機(jī)制尚未明確。Naik等[18]研究中，確定了幾種可以抑制病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄激活劑（viral replication and transcription activator，RTA）表達(dá)的表觀遺傳因子的作用：核小體改構(gòu)復(fù)合體（nucleosome remodeling complex，NuRD）、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（tat interactiveprotein，60KD，Tip60）及其共阻遏物、賴氨酸特異性脫 甲 基 酶 2B（lysine-specific demethylase 2B，KDM2B）可以抑制原發(fā)感染后不同細(xì)胞的裂解基因，維持潛伏期的建立。但也有不同的觀點(diǎn)認(rèn)為Tip60可以激活裂解基因的表達(dá)。非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）作為一種新的分子調(diào)節(jié)層，在各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮作用。KSHV在ORF50基因的相對(duì)鏈中編碼3.0 kb聚腺苷酸化RNA（T3.0），與最初將其定義為ncRNA不同，Xu和Yuan[19]的一項(xiàng)研究提出，其與核糖體相關(guān)，并攜帶可翻譯的sORF，其中兩個(gè)是病毒結(jié)構(gòu)蛋白-1（viral structural protein-1，vSP-1）和vSP-2，有必要對(duì)其下游信號(hào)分子進(jìn)一步研究。環(huán)狀RNA相比較線性RNA具有更長(zhǎng)的半衰期和更好的穩(wěn)定性，是一種新型的單鏈非編碼核糖核酸，可以誘騙其他核糖核酸或核糖核酸結(jié)合蛋白來(lái)抑制其功能。在KSHV中，環(huán)狀RNA的作用很大程度上還是未知的。最近發(fā)現(xiàn)KSHV可從多個(gè)基因產(chǎn)生環(huán)狀RNA，其中最豐富的是K10[病毒干擾素調(diào)節(jié)因子 4（viral interferon regulatory factor 4，vIRF4）]、K7.3和PAN RNA。Abere等[20]研究表明，環(huán)狀RNA可以作為早期基因傳遞并對(duì)病毒的生命周期進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)這些環(huán)狀RNA在裂解過(guò)程中不同時(shí)點(diǎn)作用的進(jìn)一步研究會(huì)闡明它們的潛在功能。

2 GI-KS的臨床表現(xiàn)

GI-KS很少發(fā)生在沒(méi)有皮膚KS的患者中，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100/μl、有男男性行為和存在皮膚KS是值得關(guān)注的GI-KS的預(yù)測(cè)因子[21]。GI-KS多表現(xiàn)為無(wú)癥狀或非特異性消化道及全身癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸道出血、腸梗阻、貧血、體重減輕以及少數(shù)報(bào)道的低蛋白血癥和水腫等[22-25]。病變部位可累及胃腸道任何部位，甚至膽囊，但以上消化道受累最常見，占GI-KS的60%～90%[26]。GI-KS的內(nèi)鏡表現(xiàn)可以是多種多樣的，從扁平的、斑丘狀的病變到大小形狀不一的息肉樣或結(jié)節(jié)樣腫塊，嚴(yán)重時(shí)，患者可能出現(xiàn)火山口樣腫塊并伴接觸性出血的潰瘍[27]。

3 診斷及鑒別診斷

對(duì)于存在高危因素的患者，無(wú)論是否有KS皮膚病變，內(nèi)窺鏡檢查+活檢均應(yīng)作為首選篩查及確診手段[28]。GI-KS的病變大小、位置以及數(shù)量會(huì)對(duì)診斷造成一定影響，活檢的作用至關(guān)重要，當(dāng)活檢為紡錘體細(xì)胞增殖形成不規(guī)則的類似紅細(xì)胞和含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞縫隙狀血管通道時(shí)可高度提示GI-KS[29]。除內(nèi)鏡檢查，CD31、CD34和 LANA1的免疫組化法也可以作為診斷評(píng)估GI-KS病變的方法，且免疫組化法對(duì)于GI-KS與胃腸道間質(zhì)瘤、血管瘤和梭形細(xì)胞黑色素瘤等其他疾病的鑒別診斷是必不可少的[30]。利用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）擴(kuò)增技術(shù)的基因檢測(cè)也可用于KS和83種與KSHV相關(guān)疾病的鑒別診斷[31]。

4 治療及預(yù)防

4.1 治療

GI-KS多發(fā)生于HIV感染的患者中，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）在僅有皮膚病變的患者中有較好的療效，合并胃腸道病變時(shí)需采用聯(lián)合化療等全身療法[32]?？刂芀SHV至關(guān)重要，由于傳統(tǒng)化療藥物療效不穩(wěn)定且不良反應(yīng)較大，靶向治療是目前的熱點(diǎn)研究方向。雷帕霉素復(fù)合物（mammalian target of rapamycin，MTORC）在腫瘤中常常失調(diào)，先前的研究已明確了MTORC1是KS有效的治療靶標(biāo)，Li等[33]的研究結(jié)果確定了MTORC1途徑的KSHV激活機(jī)制，為此提供了新的科學(xué)依據(jù)。近期的一些研究在病毒基因、免疫細(xì)胞及炎性因子等方面給出了新啟示。潛伏期是病毒建立終身感染的關(guān)鍵，主要通過(guò)LANA1與宿主的核小體結(jié)合保留附加體而建立。Yakushiji等[34]研究發(fā)現(xiàn)了與N末端LANA序列相對(duì)應(yīng)的環(huán)狀肽，該結(jié)構(gòu)可以破壞LANA與核小體的相互作用，從而干擾潛伏期的建立，可進(jìn)一步作為潛伏期藥物研制的靶點(diǎn)。PAN RNA是被研究最多的ncRNA，有研究表明PAN RNA促進(jìn)組蛋白修飾酶與ORF59結(jié)合從而控制KSHV裂解再活化，抑制這種相互作用的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)裂解期治療靶點(diǎn)[35]。酪氨酸激酶抑制劑對(duì)多種惡性腫瘤都有抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)ORF21是一種KSHV酪氨酸激酶，雖然在病毒裂解復(fù)制中不是必需的，但對(duì)于抗病毒藥物的磷酸化是必不可少的。甲磺酸伊馬替尼已用于流行性皮膚KS的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并在一些患者中實(shí)現(xiàn)了皮膚KS病變的部分消退，說(shuō)明KSHV酪氨酸激酶作為靶點(diǎn)的意義[36]。KS與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有許多相似之處，感染KSHV的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌基因，與KSHV潛伏期的ORF12基因介導(dǎo)的RE-1轉(zhuǎn)錄沉默因子（RE-1 silencing transcription factor，REST）/神經(jīng)元限制性沉默因子（neuron-restrictive silencer factor，NRSF）有關(guān)。這類基因通過(guò)免疫逃逸機(jī)制促進(jìn)疾病進(jìn)展，可作為病變內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物及疾病控制的新靶點(diǎn)[37]。免疫抑制在腫瘤的發(fā)展中起重要作用，腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞（tumorinfiltrating immune cell，TIIC）是腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的指標(biāo)，可作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)[38]。炎癥反應(yīng)是腫瘤增殖的重要環(huán)節(jié)，有研究表明脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）處理感染KSHV的細(xì)胞可最大程度地減少炎癥反應(yīng)和信號(hào)通路的激活，部分機(jī)制上調(diào)ORF50及降低程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PDL1）的表達(dá)，可作為炎性因子的相關(guān)靶點(diǎn)[39]。另外與先前關(guān)注IL-6的研究不同，有研究首次提出高水平的IL-10與病毒高復(fù)制有關(guān)，可作為潛在的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)[40]。此外，一些天然成分也被發(fā)現(xiàn)具有抗KSHV的活性，一項(xiàng)天然植物蒜素、甘草酸及茶多酚提取物對(duì)KSHV抗病毒活性的研究表明，茶多酚只對(duì)裂解期有作用，而蒜素和甘草酸對(duì)潛伏期及裂解期均有抑制作用，尤其蒜素即使在低濃度下也可以有效抑制KSHV的潛伏期，可以作為開發(fā)潛伏期治療藥物的候選成分[41]。

4.2 預(yù)防

15%以上的腫瘤發(fā)生與病毒感染相關(guān)，疫苗的接種作為重要的預(yù)防手段可以有效減少感染的發(fā)生，KSHV疫苗研制目前尚處于早期階段。Dehghani等[42]的研究選擇K1作為疫苗研制候選，創(chuàng)新性地提出了利用免疫信息學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)方法設(shè)計(jì)KSHV疫苗的可能。另一項(xiàng)研究表明，無(wú)論KS狀態(tài)如何，KSHV糖蛋白gH/gL復(fù)合物都是在KSHV感染的個(gè)體中引發(fā)n抗體（antibody，Ab）的最主要標(biāo)志物，被視為未來(lái)KSHV預(yù)防性疫苗設(shè)計(jì)中的潛在抗原選擇[43]。

近年來(lái)隨著HAART在HIV患者中的有效應(yīng)用，HIV相關(guān)的KS發(fā)病率已大大降低。但由于臨床證據(jù)及經(jīng)驗(yàn)的缺少，GI-KS病例的診治壓力并未因此減輕。GI-KS的出現(xiàn)常預(yù)示著疾病的進(jìn)展及不良預(yù)后，為了有效控制疾病發(fā)展減少不良預(yù)后，臨床醫(yī)師需對(duì)存在高危因素的患者提高警惕，對(duì)疑似病例常規(guī)進(jìn)行內(nèi)鏡篩查以提高疾病的檢出率和治療率。并且隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制及治療手段的不斷深入研究，更多有效的疾病控制方案以及疫苗的研發(fā)都是值得期待的。