韓瑞敏 吳 超 王清賢 苗 斌 張麗敏

腫瘤相關(guān)性抑郁患者臨床表現(xiàn)多情緒緊張、急躁、焦慮且不穩(wěn)定，病機(jī)為肝郁氣滯、氣火旺盛，宜疏肝解郁，清瀉肝火。柴胡加龍骨牡蠣湯原仲景用于傷寒八九日，失治誤下后導(dǎo)致的胸部脹滿，煩擾驚惕，小便不利，言語失常，全身都沉重而不能轉(zhuǎn)側(cè)，治以和解少陽為主，輔以通陽瀉實(shí)、墜痰鎮(zhèn)驚。對(duì)于腫瘤性相關(guān)抑郁患者的治療，遵循異病同治之法，方用柴胡加龍骨牡蠣湯加減。有研究表明：柴胡加龍骨牡蠣湯發(fā)揮抗抑郁作用主要是通過抑制NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及神經(jīng)損傷[1]。近現(xiàn)代醫(yī)者也將它推廣用于內(nèi)傷雜證,如癲癇、抑郁癥、神經(jīng)型心悸、神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、失眠等病癥。

1 方劑追源

柴胡加龍骨牡蠣湯首載于《傷寒雜病論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。用于傷寒失治誤下后導(dǎo)致的少陽樞機(jī)不利，痰熱內(nèi)結(jié)、邪氣彌漫三焦證治。吳謙言其：“是證也，為陰陽錯(cuò)雜之邪；是方也，亦攻補(bǔ)錯(cuò)雜之藥。柴、桂解未盡之表邪，大黃攻已陷之里熱，人參、姜、棗補(bǔ)虛而和胃，茯苓、半夏利水而降逆，龍骨、牡蠣、鉛丹之澀重，鎮(zhèn)驚收心而安神明，斯為以錯(cuò)雜之藥，而治錯(cuò)雜之病也”。

2 方藥分析

柴胡性微寒、味苦、歸肝膽經(jīng)，善條達(dá)肝氣，疏肝解郁，具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜、安定等中樞抑制作用，《本草新編》謂其：“瀉肝膽之邪，去心下痞悶”“柴胡乃散肝邪，而亦散膽邪之藥”“柴胡開郁，更易于香附也”?！侗静輳男隆费云渖疲骸靶l(fā)表里、解郁調(diào)經(jīng)”?，F(xiàn)代藥理研究：柴胡石油醚部位通過回調(diào)大鼠海馬、皮層、紋狀體、下丘腦組織血腦屏障結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白和功能屏障相關(guān)基因的表達(dá)，使藥物選擇性地進(jìn)入腦內(nèi)，增加對(duì)腦組織的保護(hù)作用[2]。柴胡總皂苷通過誘導(dǎo)AMPA受體和調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路，從而增加海馬突觸蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗抑郁作用[3]。李芳等[4]研究提示柴胡提取物能降低大鼠額葉 5-HT3AR、5-HT3BR蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮其抗抑郁作用。

黃芩性苦寒，可清瀉肝火。具有抗抑郁、保護(hù)肝臟、鎮(zhèn)靜等作用?！侗静菀鬃x》曰：黃芩“療黃膽”《本經(jīng)逢原》曰：黃芩“瀉肝膽大腸之火”?，F(xiàn)代藥理研究：陳忻等[5]發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過抑制ALT及AST的升高，減少肝細(xì)胞的壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞增生，從而對(duì)免疫性肝損傷的小鼠起到保護(hù)作用，也提示黃芩有疏肝作用；黃芩苷通過花生四烯酸等的代謝，抑制肥大細(xì)胞中組胺及炎癥介質(zhì)的生成釋放，從而起到穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜以及保護(hù)肝臟的作用[6]。

半夏味辛性溫?！兜门浔静荨费云洌骸袄[和胃，而通陰陽，為除濕化痰開郁止嘔之圣藥”。《本草分經(jīng)》稱其：“辛溫，和胃健脾，兼行膽經(jīng)，發(fā)表開郁”?！侗静菟急驿洝吩唬骸鞍胂奈缎翚馄?，辛則開結(jié)，平則降逆，為治嘔吐胸滿之要藥。嘔吐胸滿者，少陽證也，故小柴胡湯不能缺此”。現(xiàn)代藥理作用：生半夏具有鎮(zhèn)靜作用且優(yōu)于炮制品，從而發(fā)揮了半夏的安神之效[7]。

人參性甘微苦、微溫，大補(bǔ)元?dú)狻采?。《本草匯言》稱其：“助精養(yǎng)神之藥也”?，F(xiàn)代藥理：人參皂苷抗抑郁作用的發(fā)揮是通過調(diào)節(jié)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)通路的活性[8]。

龍骨質(zhì)重是鎮(zhèn)靜安神的常用藥?！侗静輳男隆分^其:“澀精回陽、鎮(zhèn)驚”?！端幮哉摗吩唬骸爸鹦皻猓残纳瘛?。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言其：“龍骨，鎮(zhèn)安精神。凡心中怔忡皆能治之”?，F(xiàn)代藥理研究顯示：龍骨的水煎液能增加老鼠的睡眠時(shí)間或縮短戊巴比妥小鼠入睡時(shí)間[9]。

牡蠣味咸平、氣微寒，常與龍骨配伍?！端幷鳌贩Q其：“牡蠣所治驚狂煩躁”。《本草經(jīng)疏》曰：“驚恚怒氣、煩滿、氣結(jié)心痛、心脅下痞熱”?！逗Ｋ幈静荨罚骸澳苎a(bǔ)養(yǎng)安神，治孩子驚癇”。現(xiàn)代藥理研究：生牡蠣有鎮(zhèn)靜安神催眠的作用。牡蠣在治療酒精性肝損傷大鼠模型中或乙醇性肝病病人都具有降酶保肝的作用[10，11]。

3 典型醫(yī)案

劉某，女，68歲。卵巢癌化療16周期后，輸尿管癌化療4周期術(shù)后?；颊?4年前無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮卵巢癌，行子宮及附件切除術(shù)，術(shù)后給予12周期化療，自訴具體化療藥物不詳，此后間斷復(fù)查，病情穩(wěn)定。2017年9月患者因血壓升高就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)卵巢癌癥復(fù)發(fā)，后于婦科行吉西他濱聯(lián)合順鉑化療4周期。2020年11月患者再次就診復(fù)查發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)，并侵犯右側(cè)輸尿管，再次給予吉西他濱聯(lián)合順鉑4周期化療，化療期間出現(xiàn)IV度骨髓抑制。現(xiàn)在癥:患者神志清、精神焦慮、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分22分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分23分、匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQI)評(píng)分為15分、健康調(diào)查簡表(SF-36)評(píng)分53分，腹痛腹脹、心悸、胸悶氣短、乏力、血壓偏高 、納可、二便調(diào)、大便可、夜寐欠安、病來體質(zhì)量無明顯減輕、面色萎黃、舌質(zhì)暗紅、苔黃、脈沉細(xì)。

王清賢主任醫(yī)師辨證為肝氣郁結(jié)。治療應(yīng)以疏肝解郁、安神定志為主。在辨證論治的指導(dǎo)下，給予柴胡加龍骨牡蠣湯加定志丸為主方，處方如下：柴胡10 g，黃芩10 g，清半夏10 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，葛根30 g，丹參30 g，石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志10 g，茯神30 g，郁金10 g，合歡皮15 g，菊花15 g，夏枯草30 g，川芎15 g，僵蠶10 g，蟬蛻6 g，天麻15 g，鉤藤18 g，知母10 g，黃柏10 g，炒白術(shù)10 g，黨參15 g，炙甘草6 g。7劑，每日1劑，水煎服，2次/d。

二診：患者胸悶氣短癥狀較前減輕，乏力略改善，焦慮較前減輕，睡眠稍改善，咽紅，舌質(zhì)暗淡，苔薄黃，脈沉細(xì)，二便調(diào)，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分20分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分20分、匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQI)評(píng)分為12分、健康調(diào)查簡表(SF-36)評(píng)分57分，仍辨證為肝郁氣結(jié)，在原方的基礎(chǔ)上去葛根、合歡皮、菊花、夏枯草、天麻、鉤藤加牛膝10 g，醋莪術(shù)10 g，山慈菇10 g，敗醬草15 g。用法如前。

三診：患者訴乏力癥狀明顯，咽喉腫痛減輕，胸悶氣短癥狀減輕，焦慮減輕，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)，二便調(diào)，睡眠質(zhì)量明顯改善，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分15分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分17分、匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQI)評(píng)分為9分、健康調(diào)查簡表(SF-36)評(píng)分59分，在上方的基礎(chǔ)上去牛膝、敗醬草，加葛根30 g，黃芪30 g。用法如前。

按語：腫瘤相關(guān)性抑郁辨證為中醫(yī)學(xué)的“郁證”，郁證的主要病機(jī)是氣機(jī)郁滯、臟腑氣血陰陽失調(diào)?！鹅`樞·口問》：“悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”?！毒霸廊珪び糇C》：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心。此因郁而病也”“初病而氣結(jié)為滯者，宜順宜開。久病而損及中氣者，宜修宜補(bǔ)。然以情病者非情不解”?！蹲C治匯補(bǔ)·郁證》：“郁病雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先”。本案因七情所傷，情志不遂，或郁怒傷肝，使肝失條達(dá)，氣機(jī)郁滯不暢成氣郁，致臟腑氣血陰陽失調(diào)，故成此病，王清賢主任醫(yī)師認(rèn)為此病病機(jī)為肝失疏泄，腦神失調(diào)。治療應(yīng)以疏肝解郁、安神定志為主，本方在柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合定志丸的基礎(chǔ)上去掉解表的生姜、大棗、人參、桂枝、防風(fēng)、瀉胃熱的大黃、有毒的鉛丹、治風(fēng)濕的獨(dú)活、利水的茯苓加茯神、郁金、合歡皮解郁安神、凝神益智，加僵蠶疏肝風(fēng)止痛、化痰散結(jié)，蟬蛻疏散肝經(jīng)風(fēng)熱，天麻、菊花平抑肝陽，鉤藤清熱平肝，夏枯草、知母、黃柏、黃芩清瀉肝火菊花，加丹參清心除煩，川芎行氣止痛，炒白術(shù)益氣健脾，葛根升舉陽氣，黨參健脾益肺、養(yǎng)血生津而成，具有解郁泄熱、安神定志之功，用治少陽不和、氣火交郁、心神被擾而致的胸悶心煩、夜寐欠安。二診患者咽紅，舌質(zhì)暗淡癥狀明顯，睡眠質(zhì)量有所改善，在原方的基礎(chǔ)上去升陽的葛根、安神的合歡皮、清熱的菊花、夏枯草、平肝的天麻、鉤藤加牛膝、醋莪術(shù)活血化瘀，加山慈菇、敗醬草清熱解毒、消癰排膿。三診患者乏力癥狀明顯，加黃芪、葛根補(bǔ)氣升陽。患者服用中藥的同時(shí)配合家人的悉心陪伴，疏導(dǎo)患者心理壓力。

4 討論

目前，腫瘤相關(guān)性抑郁大多采用藥物療法、針灸療法、音樂療法及心理疏導(dǎo)等相關(guān)治療方法，西醫(yī)對(duì)于腫瘤性相關(guān)抑郁的治療多以抗抑郁藥物為主，臨床使用最多的是：選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)或非典型抗抑郁藥。盡管抗抑郁、抗焦慮等藥物療效尚可，但是口干、嘔吐、食欲減退、惡心、乏力、嗜睡、失眠、激動(dòng)、震顫不安、幻覺、輕躁狂、紅綠色盲、血清素綜合征等不良作用限制，使患者長期使用的依從性、耐受性降低。中醫(yī)可以采用中藥內(nèi)服、外用、針灸、理療、音樂療法等方法治療。王清賢主任醫(yī)師依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療腫瘤相關(guān)性抑郁，在臨床治療的過程中，緩解患者緊張焦慮的心理狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期，取得了較好的臨床療效。但本研究樣本量少，應(yīng)加大樣本量，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，闡述作用機(jī)制，擴(kuò)大臨床應(yīng)用，為腫瘤相關(guān)性抑郁提供較好的臨床指導(dǎo)方案。