肖鈺昕 武萍 趙宇婷 李思進(jìn)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

心血管疾病是全世界病死率最高的疾病之一[1]。在過去的數(shù)十年，男性心血管疾病的發(fā)病率不斷下降，而女性的發(fā)病率卻呈上升趨勢[1-2]，且病死人數(shù)超過男性[2-3]，這與女性的冠狀動(dòng)脈（冠脈）病理生理基礎(chǔ)、自主神經(jīng)狀態(tài)及雌激素水平等相關(guān)。女性冠心病（coronary artery disease， CAD）患者多表現(xiàn)為非阻塞性冠脈微循環(huán)功能障礙[4-5]，存在發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)[6-9]。并且，女性CAD 患者常伴有交感神經(jīng)活動(dòng)增加[10]，導(dǎo)致心輸出量及心肌耗氧量增加，也會(huì)增加其發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)。

核素心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging， MPI）血流絕對定量技術(shù)能夠靈敏地檢測靜息及負(fù)荷狀態(tài)下的心肌血流量（myocardial blood flow， MBF），獲得冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve， CFR），提高對CAD 的診斷效能[11-13]。在傳統(tǒng)MPI 正常的女性胸痛患者中，非阻塞性冠脈微循環(huán)功能障礙的檢出率為54%[14]。此外，由于心臟交感神經(jīng)分子影像技術(shù)復(fù)雜、成本較高，在臨床應(yīng)用中受限，而MPI檢查過程中心率和血壓的變化，近年來被報(bào)道可以作為自主神經(jīng)功能的替代指標(biāo)，用于CAD 患者的風(fēng)險(xiǎn)評估[15-17]。在此背景下，本文通過負(fù)荷MPI 中心率和血壓的變化對血流灌注及MACE 的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行綜述，希望為進(jìn)一步推進(jìn)負(fù)荷MPI 對女性CAD 患者的診斷及風(fēng)險(xiǎn)評估提供指導(dǎo)，為制定以改善女性自主神經(jīng)功能為靶點(diǎn)的診治策略提供信息。

1 負(fù)荷MPI 中不同負(fù)荷方式致心率和血壓變化的機(jī)制

1.1 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷

健康機(jī)體在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下，心肌耗氧量相應(yīng)增加，人體交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)加強(qiáng)使得心率加快、心肌收縮力加強(qiáng)、心輸出量增大、外周阻力增加，血壓升高。當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓下降，常意味著心輸出量持平或減少，這可能提示受檢者存在不良預(yù)后[18]。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后若心率恢復(fù)至基線水平的時(shí)間較長，則可能提示受檢者變時(shí)性功能不全，變時(shí)性功能不全被認(rèn)為是預(yù)測MACE 的獨(dú)立因子[19]。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷能夠提供獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，包括總運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率血壓變化和心肌氧需求等。將這些數(shù)據(jù)與MPI相結(jié)合分析，可以為患者提供更好的預(yù)后價(jià)值以及危險(xiǎn)分層[20]。盡管MPI 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷是一種更接近患者生理功能的方法，但實(shí)際操作中許多患者無法達(dá)到運(yùn)動(dòng)的最大水平，對此類患者，藥物負(fù)荷試驗(yàn)成為一個(gè)更優(yōu)的選擇。而目前，藥物負(fù)荷試驗(yàn)也是PET 心肌血流檢測時(shí)的主要負(fù)荷方式。

1.2 藥物負(fù)荷

不同的負(fù)荷藥物通過擴(kuò)張冠脈、增加血流量或增加心肌收縮力等，達(dá)到與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)相似的效果。常用的擴(kuò)張血管類藥物有腺苷、雙嘧達(dá)莫和瑞加諾生等。以腺苷為例，腺苷與平滑肌細(xì)胞上的嘌呤A2結(jié)合，刺激腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷，從而介導(dǎo)平滑肌舒張，血流量增加，導(dǎo)致心率增加、血壓降低[21]。

1.3 冷加壓負(fù)荷

冷加壓負(fù)荷試驗(yàn)主要探測的是冠脈內(nèi)皮細(xì)胞交感神經(jīng)支配的血管舒張功能，在冷刺激下，可引起冠脈內(nèi)皮依賴性血流增加，導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高，促使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，MBF 增加[22]。冷加壓負(fù)荷方式在臨床中較少應(yīng)用。

2 藥物負(fù)荷MPI 患者心率和血壓的變化

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，腺苷負(fù)荷MPI 時(shí)，患者的負(fù)荷心率較靜息心率增加，負(fù)荷血壓較靜息血壓輕度降低，這符合腺苷的正常血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[17，23-24]。但也有學(xué)者有不同的報(bào)道。Slomka 等[25]對33 例受檢者（包括18 例無癥狀、15 例心肌缺血）的研究發(fā)現(xiàn)，腺苷負(fù)荷下的收縮壓較靜息時(shí)未見明顯變化[（124.2±18.1） mm Hg 對（124.0±14.9） mm Hg]。Sdringola 等[26]對107 名健康受檢者的研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫負(fù)荷下受檢者血壓輕度升高[收縮壓：（107±11） mm Hg 對（103±10） mm Hg，舒張壓（60±8 ） mm Hg 對（59±7） mm Hg]。

此外，在藥物負(fù)荷情況下，心率的變化可能會(huì)受到年齡的影響。Gebhard 等[27]在對MPI 陽性的女性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腺苷負(fù)荷MPI 時(shí)，＞ 55 歲的患者心率儲(chǔ)備（heart rate reserve， HRR）降低，而＜55 歲的患者HRR 顯著增加，HRR降低可能提示患者有自主神經(jīng)功能障礙。

患者合并的基礎(chǔ)疾病也會(huì)影響心率和血壓的變化。心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病及心臟病的慢性并發(fā)癥之一， 其與糖尿病患者無痛性心肌梗死和心源性猝死關(guān)系密切。Hage等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的HRR明顯降低；在病情更嚴(yán)重的糖尿病患者中，HRR 降低尤為顯著。此外，終末期腎病患者亦被發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙患病率更高[28]，其與MACE 的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上，基于不同年齡、不同負(fù)荷藥物及合并的基礎(chǔ)疾病等影響因素，負(fù)荷MPI 中心率和血壓的變化具有異質(zhì)性，可能反映著不同的自主神經(jīng)功能狀態(tài)，有必要對其進(jìn)行關(guān)注，剖析其背后的病理生理意義，為臨床相關(guān)診療策略的制定提供依據(jù)。

3 藥物負(fù)荷MPI 時(shí)心率和血壓變化對血流灌注參數(shù)及MACE 的預(yù)測價(jià)值

3.1 藥物負(fù)荷MPI 心率變化的預(yù)測價(jià)值

藥物負(fù)荷下，基線心率及收縮壓的升高會(huì)導(dǎo)致靜息血流量相應(yīng)增高，繼而導(dǎo)致CFR 降低，這種現(xiàn)象在女性中更為常見，與生理狀態(tài)有關(guān)，為了減少靜息血流量的人群異質(zhì)性，通常用率壓乘積進(jìn)行校正。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)校正后靜息血流量仍然存在性別差異[29]，相比單獨(dú)的基線心率或峰值心率，HRR 表現(xiàn)出更高的靈敏度。近來的研究結(jié)果顯示，女性患者升高的基線心率或降低的HRR 可能提示著一種自主神經(jīng)功能障礙的病理狀態(tài)，這類人群更容易出現(xiàn)CFR 降低，導(dǎo)致MACE 的發(fā)生。Gebhard 等[17]分析了202例確診或可疑的CAD 患者[包括101 例女性，年齡（61.3±12.6）歲]的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性患者更容易出現(xiàn)CFR 降低，且女性HRR 的降低與MACE 的發(fā)生密切相關(guān)，而這種關(guān)聯(lián)在男性患者中未被發(fā)現(xiàn)。同樣，Haider 等[30]對404 例患者[包括202 例女性，年齡（65.9±11.0）歲]研究發(fā)現(xiàn)，基線心率高、HRR 降低的女性患者更容易表現(xiàn)出CFR 異常，且經(jīng)過多因素分析之后，HRR 仍然是女性患者CFR 以及負(fù)荷MBF 的預(yù)測因子。Tomiyama 等[24]對31 例受試者[20 例確診CAD 患者、4 例慢性心力衰竭患者以及7 例正常志愿者，年齡（66.3±11.8）歲]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HRR 降低組患者的負(fù)荷MBF 及CFR 降低，MACE 的發(fā)生率更高。

Maredziak 等[31]對1367 例CAD 患者[包括352 例女性，年齡（63.1±11.6）歲]行PET-MPI 掃描，并根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）進(jìn)行分組，隨訪了698 例患者（包括150 例女性），結(jié)果顯示，與LVEF正常（55%～65%）的女性相比，左心室射血分?jǐn)?shù)≥65%的女性更容易發(fā)生MACE，而HRR 降低（多因素分析后）可能是其中一個(gè)重要的影響因素。在一個(gè)更大規(guī)模的隊(duì)列研究中，Mathur 等[32]發(fā)現(xiàn)，即使在LVEF 正常的患者中，HRR降低（多因素分析后）也是MACE 的獨(dú)立預(yù)測因子，該結(jié)論與Venkataraman 等[33]的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果一致。

此外，Lesnewich 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，HRR 降低的自主神經(jīng)功能障礙人群更容易合并其他異常。Gorur 等[35]對201 例確診或可疑的CAD 患者[包括女性108 例，年齡（64.3±10 歲）]的研究發(fā)現(xiàn)，在雙嘧達(dá)莫負(fù)荷下，有78%的患者HRR 降低，這些患者更容易合并糖尿病、慢性腎功能衰竭以及較低的高密度脂蛋白水平。de Souza Leǎo Lima 等[36]對432 例患者研究發(fā)現(xiàn)，HRR 降低的患者更易合并腎功能衰竭及左心室功能異常。

3.2 藥物負(fù)荷MPI 血壓變化的預(yù)測價(jià)值

有文獻(xiàn)報(bào)道了血壓與血流灌注和MACE 之間的關(guān)系。早在1988 年，Cruickshank 等[37]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的CFR 及舒張壓與心肌梗死之間存在J 型曲線關(guān)系，即隨著舒張壓的升高，CFR 增加，當(dāng)舒張壓在85～90 mmHg 時(shí)，心肌梗死的發(fā)生率最低，之后隨著舒張壓的升高，心肌梗死的發(fā)生率也明顯上升。隨后，Caliskan 等[38]對早期高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，晨起血壓升高（以收縮壓為著）與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，并且與CFR 呈負(fù)相關(guān)。Lembo 等[39]對心外膜冠脈正?；颊哌M(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，升高的脈壓與靜息冠脈血流速度相關(guān)，而與CFR 的相關(guān)性并不顯著。目前負(fù)荷狀態(tài)血壓變化預(yù)測血流灌注和MACE 之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道較少。

4 小結(jié)

目前，關(guān)于負(fù)荷MPI 時(shí)心率血壓變化與血流灌注及MACE 之間關(guān)系的研究尚存在諸多不足：（1）研究對象多是中老年女性（絕經(jīng)期前后）患者，對年輕女性的關(guān)注較少，研究結(jié)果尚不適用于所有女性；女性的更年期狀況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素及精神因素可能會(huì)影響結(jié)果； （2）關(guān)于峰值心率及血壓的記錄標(biāo)準(zhǔn)以及HRR 的臨界值，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，此外，尚缺乏相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)檢測驗(yàn)證HRR 的研究；（3）多為回顧性研究，尚未開展前瞻性的臨床驗(yàn)證研究。上述問題均需要進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，負(fù)荷MPI 的心率及血壓變化可作為心臟自主神經(jīng)功能的間接替代指標(biāo)，反映女性的心肌血流灌注乃至心血管風(fēng)險(xiǎn)。在臨床中常規(guī)且標(biāo)準(zhǔn)化的記錄心率及血壓變化，并將其與灌注參數(shù)聯(lián)合考慮，可能有助于診斷心血管高風(fēng)險(xiǎn)的女性患者，為臨床改善女性患者自主神經(jīng)功能為靶點(diǎn)的診治策略提供信息。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 肖鈺昕負(fù)責(zé)相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集與分析、綜述的撰寫；武萍負(fù)責(zé)綜述的審閱與指導(dǎo)；趙宇婷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的分析與整理；李思進(jìn)負(fù)責(zé)綜述最終版本的修訂