邱祥南綜述，孫向東審校

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放療科，南京 210000

食管癌是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居全球第七位，病死率居第六位[1]。隨著內鏡診斷技術的發(fā)展，淺表食管癌的檢出率明顯升高，且通過頸胸部增強CT、頸部超聲、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT、超聲引導下淋巴結穿刺活檢的聯(lián)合應用，使術前淋巴結轉移診斷的靈敏度和特異度明顯提高，因此，cT1N0M0期淺表食管癌患者診斷率逐年提高。淺表食管癌浸潤深度僅限于黏膜固有層的患者后期淋巴結復發(fā)風險極低，浸潤深度至黏膜肌層（T1a-mm）患者的后期淋巴結轉移率為9%，浸潤深度至黏膜下層上1/3（T1b-sm1）患者的后期淋巴結轉移率為16%，浸潤深度至黏膜下層中1/3（T1b-sm2）、黏膜下層下1/3（T1b-sm3）患者的后期淋巴結轉移率均﹥30%[2-4]。因此，浸潤深度至黏膜固有層的早期食管癌患者可行內鏡下切除術，術后無需追加治療且可達到臨床治愈。但對于浸潤深度至T1a-mm及黏膜下層的淺表食管癌患者來講，因其后期具有較高的淋巴結轉移風險，既往主要采用根治性食管切除術聯(lián)合淋巴結清掃術治療，但手術侵襲性較高，且患者術后易發(fā)生反流或吻合口狹窄。

內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一種先進的內鏡切除形式，可以整體切除更大的黏膜病變，并進行更精確的組織學評估，幫助患者保留器官，提高生活質量。2021 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）食管癌診療指南指出，目前ESD手術適應證已擴展至浸潤深度至T1a-mm和T1b-sm1的食管癌患者。研究顯示，浸潤深度至T1a-mm、T1b-sm1的食管癌患者單純接受ESD 術治療的3 年無復發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）為57.8%～91.5%[5-7]。因此，為改善淺表食管癌患者的預后，部分患者ESD 術后需要追加治療。目前，追加治療的手段主要包括食管癌根治性手術聯(lián)合淋巴結清掃術、放療及同步放化療等，本文對近年來淺表食管癌患者ESD 術后追加治療的研究進展進行綜述。

1 pT1aN0M0期食管癌患者ESD 術后追加治療的必要性

2020 年，一項隨機對照臨床研究顯示，與行單純ESD 術患者相比，pT1a期食管癌ESD 術后追加放療患者的腫瘤特異性生存率和總生存率雖差異均無統(tǒng)計學意義，但追加放療可顯著減少食管黏膜內腫瘤的復發(fā)風險。因此，初次ESD 術后追加放療對于一些不適合進行復發(fā)后二次ESD 術的pT1a期食管癌患者來講是一種可選的治療策略[8]。

日本的一項回顧性分析結果顯示，對于pT1b期或浸潤深度至T1a-mm伴淋巴脈管侵犯的患者，ESD術后追加同步放化療患者的3 年總生存率高于根治性放化療患者（90.0% vs 63.2%），根治性放化療患者的局部復發(fā)率高于ESD 術后追加同步放化療的患者（19% vs 0%，P=0.029）[9]。Yoshimizu 等[10]研究也顯示，ESD 術后追加放化療患者的5 年RFS 明顯高于根治性放化療患者（85.1% vs 59.2%，P﹤0.01）?？赡茉驗椋篍SD 術完全切除原發(fā)腫瘤可以減少術后放化療的局部失敗風險；ESD 術后放化療相比于根治性放化療可以減少對腫瘤瘤床的輻射劑量，從而減少與輻射相關的不良反應，改善患者的生活質量。

2 T1a-mm 和pT1b 期淺表食管癌患者ESD 術后選擇追加治療的選擇

日本開展的一項多中心、前瞻性研究共納入了87 例T1b期（T1b-sm1、T1b-sm2）或T1a期伴淋巴脈管侵犯的食管癌患者，結果顯示，ESD 術后追加同步放化療患者的3 的總生存率為90.7%，3 年無進展生存率為89.7%，推測這可能與根治性手術的療效相媲美[11]。另一項研究也認為，ESD 術后追加同步放化療治療T1a-mm、T1b期食管癌患者的療效不遜于ESD術后追加根治性手術，二者的無病生存率無顯著差異[12]。2019 年一項回顧性研究納入52 例T1b期食管癌患者，19 例ESD 術后行根治性手術（作為手術組）、33例ESD 術后行同步放化療（作為放化療組），結果顯示，手術組患者的3年總生存率（100%vs 90.4%）和3 年RFS（100% vs 87.4%）、5 年總生存率（89.5% vs 80.3%）和5 年RFS（89.5% vs 70.4%）均略高于放化療組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）[13]。有研究顯示，ESD 術后追加同步放化療和追加手術作為T1b期、脈管侵犯或切緣陽性的食管鱗狀細胞癌患者的補充治療均可以較好地控制疾病進展，總生存率無明顯差異（P=0.46）；但同步放化療患者的疾病特異性生存率低于追加手術患者（P=0.042），且同步放化療患者中有4例≥T1b-sm2同時合并脈管侵犯的患者死于食管癌[14]，因此對于浸潤深度≥T1b-sm2合并脈管侵犯的食管癌患者建議ESD 術后追加手術治療。上述研究均為日本的回顧性分析，2019年上海胸科醫(yī)院開展了一項多中心、隨機、開放的Ⅲ期試驗（Ad-ESD trail），比較T1bN0M0期食管癌患者ESD 術后追加同步放化療和追加手術患者的生存率及生活質量差異，目前研究還在進行中，期待后續(xù)中國臨床試驗的結果[15]。

目前，ESD 術后追加放療方面的研究大多為同步放化療，追加單獨放療的研究較少，這可能是因為T1a-mm和pT1b期食管癌患者淋巴結轉移率較高，聯(lián)合化療可以降低淋巴結轉移率、提高放療療效。目前，常用的同步化療方案為5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑[8,11,13-14]。

3 淺表食管癌ESD 術后追加同步放化療的放療靶區(qū)勾畫及放療劑量

研究顯示，pT1a期食管癌患者ESD 術后復發(fā)模式主要為食管管腔內復發(fā)，無區(qū)域淋巴結轉移及遠處轉移，因此追加放療的靶區(qū)可能僅局部照射即可，無需淋巴結引流區(qū)的預防照射；研究中實際照射劑量為40.0～66.4 Gy，中位劑量為59.4 Gy，作者解釋因沒有共識或指南參考，因此在研究的早期階段為獲得最好的局部控制率，參考了根治性放療的處方劑量（約60 Gy），后期隨著經驗的積累，照射劑量逐漸降低至50.4 Gy/28 f[7]。T1a-mm、T1b-sm1期食管癌患者ESD 術后區(qū)域淋巴結復發(fā)率為29%，追加放療靶區(qū)包括淋巴結引流區(qū)，如鎖骨上、上縱隔等[5]。術后1～2 個月行內鏡隨訪，確認ESD 術導致的潰瘍瘢痕化后即開始放療，定位前在內鏡下于食管瘢痕上下界標以銀夾標記瘤床。靶區(qū)為瘤床及淋巴結引流區(qū)，胸上段的淋巴結引流區(qū)包括鎖骨上、上縱隔、食管旁，胸中段的淋巴結引流區(qū)包括食管旁和上縱隔；胸下段的淋巴結引流區(qū)包括食管旁，放療劑量為40 Gy/20 f，切緣陽性的加量為10 Gy/5 f[11]。一項比較ESD+放療與根治性放化療治療T1a-mm、T1b期淺表食管癌的療效研究顯示，93.7%的ESD 術后行同步放化療患者予以長T 野照射，包括雙側鎖骨上、全縱隔、胃小彎、腹膜后淋巴結引流區(qū)域，照射劑量為40 Gy/20 f，陽性切緣局部推量至50 Gy[8]。頸、胸上段食管癌預防性淋巴結引流區(qū)包括雙側鎖骨上、上縱隔氣管旁、食管旁（短T 形），胸中段預防性淋巴結引流區(qū)包括所有縱隔氣管旁、食管旁、心包旁淋巴結（Ⅰ型），胸下段淋巴結預防性引流區(qū)包括胸中段食管癌所有區(qū)域淋巴結、胃小彎淋巴結和腹膜后（Ⅰ型）[12]。在Ad-ESD trail 研究中，淋巴結引流區(qū)照射范圍設定：胸上段包括食管旁、雙側鎖骨上和縱隔淋巴結引流區(qū)，胸中段包括食管旁淋巴結引流區(qū)，胸下段包括食管旁、胃小彎、腹膜后淋巴結區(qū)域；陽性切緣放療劑量為60.20 Gy/2.15 Gy，瘤床和選擇性淋巴結區(qū)域劑量為50.4 Gy/1.8 Gy[15]。由此可見，雖然各研究對T1a-mm和T1b期淺表食管癌ESD 術后追加放療的靶區(qū)不一致，但一致的是各研究均進行了相應高危淋巴結引流區(qū)照射，以預防淺表食管癌區(qū)域淋巴結轉移。

4 ESD 術后追加同步放化療的并發(fā)癥

ESD 術后并發(fā)癥包括食管狹窄、食管微小穿孔、食管出血、胸骨后疼痛等，其中比較常見和嚴重的并發(fā)癥是食管狹窄[10,16]。食管狹窄多見于內鏡下食管腫瘤切除后黏膜缺損≥2/3 食管周長的患者[2,17]，追加同步放化療是否會導致或加劇食管狹窄是放療科醫(yī)師關注的重點。既往研究均表明，與未追加放化療相比，淺表食管癌患者ESD 術后追加放化療并未提高食管狹窄的發(fā)生率[5,7]。無論淺表食管癌患者ESD 術后是否接受放療，黏膜缺損累及﹤3/4 食管周長的患者均未出現治療相關狹窄，ESD 術后黏膜缺損縱徑較長，且多發(fā)原發(fā)腫瘤患者的食管狹窄發(fā)生率較高[5]。對pT1a期食管癌患者來講，ESD 術后黏膜缺損長度﹥3/4 食管周長是ESD 術后食管狹窄的高危因素，而追加放療不是狹窄的高危因素[7]。因此，根據目前的研究結果，淺表食管癌患者ESD 術時應充分評估食管黏膜缺損范圍，以避免患者因食管狹窄導致營養(yǎng)不良風險升高和生活質量下降，ESD 術后追加放化療不會提高食管狹窄的發(fā)生率。有研究指出，ESD 術后食管狹窄的預防方法包括：ESD 術后3 天進行預防性內鏡下球囊擴張術，每周重復1 次直至黏膜缺損愈合，可有效預防ESD 術后黏膜缺損﹥3/4 食管周長的患者后期發(fā)生食管狹窄[18]；ESD 術后3、7、10 天預防性內鏡下注射腎上腺皮質激素類藥物——曲安奈德，可降低ESD 術后黏膜缺損﹥3/4食管周長患者的食管狹窄發(fā)生率（19% vs 75%）以及狹窄后的內鏡下球囊擴張術次數（1.7 次vs 6.6次），這些預防措施比形成狹窄后再進行治療的效果要好[19]。

5 高齡淺表食管癌患者ESD 術后的最佳治療策略

目前關于高齡淺表食管癌患者ESD 術后的最佳治療策略的研究較少。日本的一項多中心回顧性隊列研究納入了360 例年齡≥75 歲的高齡淺表食管癌患者，結果顯示，ESD 術后淋巴結轉移風險較高（淋巴脈管侵犯、黏膜下侵犯、陽性或不確定的垂直邊緣）的患者中，追加治療與未追加治療患者的3 年總生存率（93.4% vs 87.6%，P﹥0.05）和3年疾病特異性生存率（100% vs 96.3%，P﹥0.05）均無明顯差異，因此，對≥75 歲、有合并癥的高齡淺表食管癌患者來講，ESD 術后不進行追加治療的密切隨訪可能是一個合適的選擇[20]。這可能與高齡患者往往合并癥較多、因其他原因死亡的風險較高、預期壽命有限、體力狀況較差、追加治療的耐受性較差有關，因此追加治療可能不具有延長生存期的價值。

6 小結與展望

ESD 術是治療早期淺表食管癌的重要手段，ESD 術后追加放療可以降低T1a-mm和T1b期ESD 術后早期食管癌患者的腫瘤復發(fā)率，提高局部控制率，且生存獲益并不遜于ESD 術后追加手術，但對一些有高危因素的患者來講，追加手術相比于追加放療有一定的局部控制優(yōu)勢。隨著腫瘤浸潤深度的增加，淋巴結轉移的發(fā)生風險也逐漸上升，因此對于T1a-mm和T1b期早期食管癌患者，ESD 術后追加放療的靶區(qū)建議包括相應的淋巴結引流區(qū)。目前，一些ESD 術后追加治療的相關臨床研究正在進行中，期待后續(xù)研究結果可以為臨床患者治療方案的制訂提供更具體的方向。