朱平 吳新華 馬立明 嚴(yán)妍 時雯 余濤 黃玉杰 周潔

江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇淮安 223000

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）病情遷延可誘發(fā)認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥，威脅患者的身體健康[1-3]。以往研究中多用奧拉西坦等神經(jīng)功能調(diào)節(jié)藥物改善或調(diào)節(jié)阿爾茨海默病患者記憶力及智力障礙，具有一定的臨床療效[4-6]。但相關(guān)研究報道[7-8]，單一作用神經(jīng)機(jī)制雖能在短期內(nèi)顯現(xiàn)療效，但隨著T2DM 患者病情遷延所致的機(jī)體調(diào)節(jié)血糖能力下降，存在再次并發(fā)認(rèn)知功能障礙或加重風(fēng)險。利司那肽作為胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑，可通過延長胃排空速率，阻礙胰升糖素釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平[9]。目前臨床研究階段將利司那肽應(yīng)用于改善T2DM 伴認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能文獻(xiàn)較少，能否通過調(diào)節(jié)患者血糖水平以間接干預(yù)認(rèn)知功能仍需不斷探究及證實?；诖耍狙芯客ㄟ^選取老年T2DM 輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2019 年4 月至2021 年4 月接診的82 例老年T2DM輕度認(rèn)知障礙患者，根據(jù)治療方案將其分為試驗組和對照組，其中試驗組41 例，男20 例，女21 例；年齡65～76 歲，平均（69.81±3.17）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）26.50～32.02 kg/m2，平均（29.76±2.51）kg/m2。對照組41 例，男19 例，女22 例；年齡65～76 歲，平均（69.94±3.25）歲；BMI 26.48～32.07 kg/m2，平均（29.93±2.78）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。此研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（2019027）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2 型糖尿病基層診療指南》[10]中T2DM 的臨床診斷；②年齡≥65 歲；③存在輕度認(rèn)知功能障礙，蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分[11]＜26 分；④患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①胰島功能衰竭；②合并糖尿病足潰瘍等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；③心腦血管疾??；④精神病或嚴(yán)重意識障礙；⑤肝腎功能障礙；⑥一線降糖效果良好。

1.2 研究方法

兩組入院后均予以飲食指導(dǎo)及運(yùn)動指導(dǎo)，維持口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：26911053）0.5 g/d，3 次/d；口服奧拉西坦膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號：2110261），0.8 g/次，3 次/d。

對照組予以皮下注射門冬胰島素30（諾和諾德中國制藥有限公司，批號：2021083072），早晚餐前注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予以皮下注射利司那肽注射劑（德國Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批號：0F055A）治療，首次給藥10 μg/d，1 次/d，維持給藥14 d 后，用藥劑量調(diào)整為20 μg/d，均于早餐前1 h 內(nèi)給藥。兩組治療期間密切監(jiān)測血糖水平，避免出現(xiàn)低血糖等情況。兩組療程均為12 周。

1.3 療效評估

①血糖指標(biāo)：采集患者治療前及治療后（治療12 周后）餐前及餐后2 h 靜脈血適量，以層析法檢測患者空腹靜脈血糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，以葡萄糖氧化酶法檢測患者早餐前空腹血糖及餐后2 h 血糖水平。②認(rèn)知功能評估：分別采用MoCA 及美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）對兩組認(rèn)知功能進(jìn)行評估，其中MoCA 共計8 個維度，總分值30 分，≥26 分為認(rèn)知功能正常；NIHSS 共計11 個維度，總分值45 分，得分越高認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。③神經(jīng)功能指標(biāo)：于兩組治療前后采集患者空腹靜脈血4 ml，分別以免疫層析法及酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中樞神經(jīng)特異性蛋白（central nervous system specific protein，S100β）水平及血漿β-淀粉樣蛋白-42（amyloid β-protein-42，Aβ1-42）水平。④記錄兩組給藥期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較（）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白

2.2 兩組治療前后認(rèn)知功能指標(biāo)比較

治療前，兩組MoCA、NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組MoCA 評分高于治療前，NIHSS 評分均低于治療前，試驗組MoCA 評分高于對照組，NIHSS 評分低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后認(rèn)知功能指標(biāo)比較（分，）

表2 兩組治療前后認(rèn)知功能指標(biāo)比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估；NIHSS：美國國立衛(wèi)生院卒中量表

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較

治療前，兩組血清S100β、血漿Aβ1-42 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清S100β、血漿Aβ1-42 水平低于治療前，且試驗組低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較（）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。S100β：中樞神經(jīng)特異性蛋白；Aβ1-42：β-淀粉樣蛋白-42

2.4 兩組給藥期間不良反應(yīng)情況比較

兩組給藥期間均未出現(xiàn)低血糖，試驗組胃腸道反應(yīng)6 例（14.63%），睡眠紊亂2 例（4.88%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為19.51%（8/41）；對照組胃腸道反應(yīng)6 例（14.63%），過敏1 例（2.44%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.03%（7/41），兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患者短暫停藥或?qū)ΠY治療后癥狀消失。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.082，P=0.775）。

3 討論

目前，臨床中優(yōu)先予以老年T2DM 患者注射胰島素以及時有效地改善其體內(nèi)血糖代謝水平，從而減輕病情遷延對機(jī)體器官或組織造成不同程度的損傷[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，由于T2DM 患者無法完全治愈，部分患者在接受長期胰島素治療后均表現(xiàn)出不同程度的胰島素抵抗，導(dǎo)致患者血糖控制水平不佳。此外，老年T2DM 患者由于炎癥小體等水平失調(diào)及微血管病變等多種因素影響，可導(dǎo)致其出現(xiàn)神經(jīng)功能衰退等不良事件，嚴(yán)重影響預(yù)后[17]。因此，在穩(wěn)定控制患者血糖水平及安全性的同時，亟須進(jìn)一步改善老年T2DM 患者的認(rèn)知功能。

奧拉西坦作為一種γ-氨基丁酸衍生物，可通過擬膽堿能作用，激活磷脂酰乙醇胺合成機(jī)制，促進(jìn)海馬區(qū)及大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿發(fā)揮作用，改善患者認(rèn)知功能[18-20]。利司那肽作為2020 年我國糖尿病指南新納入的一線治療藥物，通過刺激胃腸道等器官或組織中的GLP-1 受體，從而阻礙機(jī)體自身胰升糖素的分泌，調(diào)節(jié)患者血糖水平[21]。本研究試驗組治療后HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平改善情況均優(yōu)于對照組，提示利司那肽應(yīng)用于老年T2DM 輕度認(rèn)知功能患者治療中，可有效調(diào)節(jié)患者的血糖指標(biāo)。相關(guān)研究表明[22-23]，利司那肽不僅可通過促進(jìn)患者胃腸道等組織GLP-1 受體分泌調(diào)節(jié)患者血糖水平，且可通過降低患者胃排空率，延長患者飽腹感，從而在調(diào)節(jié)患者血糖水平的同時，降低患者BMI 水平。S100β 在細(xì)胞增生、分化、基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡中具有重要作用[24]。Aβ1-42 一種由β 淀粉樣前體蛋白水解后得到的神經(jīng)功能性蛋白，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用[25]。本研究中，治療后試驗組血清S100β及血漿Aβ1-42 水平均低于對照組，提示予聯(lián)合應(yīng)用利司那肽，更有助于改善患者認(rèn)知功能。相關(guān)研究分析認(rèn)為[26-28]，隨著T2DM 患者機(jī)體長期處于高血糖或血糖波動狀態(tài)，可加重血管內(nèi)蛋白非酶糖化及氧自由基生成，且可抑制內(nèi)皮舒張因子和前列環(huán)素等血管活性物質(zhì)分泌，繼而加重神經(jīng)血管功能損傷，誘發(fā)認(rèn)知障礙。因此本研究認(rèn)為，改善患者血糖水平及控制效果，可有助于進(jìn)一步提升對患者認(rèn)知功能的治療效果。利司那肽通過延長胃排空時間及增強(qiáng)胰島素敏感性，更有助于穩(wěn)定血糖水平，進(jìn)而降低神經(jīng)組織周圍微血管代謝性消耗，改善患者認(rèn)知水平。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），提示利司那肽藥物代謝性良好，安全性較高。

本研究仍存在一定的局限性，隨著近些年人們生活質(zhì)量的改善及生活節(jié)奏的加快，不健康及不規(guī)律飲食人群比例的增加，糖尿病發(fā)病群體逐漸趨向于年輕化[29]。而本研究中僅篩選老年群體，且臨床研究樣本受限，后續(xù)臨床實踐仍需開展大樣本對照研究以證實研究結(jié)論，共同推動T2DM 輕度認(rèn)知功能障礙的臨床研究，改善患者預(yù)后。

綜上，予以老年T2DM 輕度認(rèn)知功能障礙患者利司那肽聯(lián)合奧拉西坦治療，可有效調(diào)節(jié)患者的血糖水平，提高認(rèn)知功能且安全性良好，具有優(yōu)越的臨床應(yīng)用前景。