高 璐 孔德昭 王思佳 張 哲

(1 遼寧中醫(yī)藥大學,沈陽,110847; 2 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,沈陽,110032)

失眠是一種以頻繁而連續(xù)的難以入睡和(或)難以維持睡眠為特征的睡眠障礙,從而造成睡眠時間減少或質量下降的癥狀[1]。是急性心肌梗死、冠心病、心力衰竭、高血壓、糖尿病的獨立預測因子[2-7],世界衛(wèi)生組織研究表明全球約有27%的人患有不同程度的失眠障礙[8]。認知行為療法、藥物干預療法、中醫(yī)藥干預療法為目前治療失眠的3種主要療法[1],認知行為療法患者依從性不佳[9],治療失眠的西醫(yī)藥物均存在不良反應的問題,而中醫(yī)外治法逐漸成為治療的主要手段。目前所報道的研究缺乏中醫(yī)外治法之間的直接比較,無法評價各種中醫(yī)外治法之間療效的高低,本研究運用網狀Meta分析的方法,比較中醫(yī)外治法治療失眠癥的療效,依據療效進行排序,望為臨床治療失眠提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 利用主題詞與自由詞結合的方式檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、PubMed。中文檢索詞:失眠、不寐、中醫(yī)外治法、針刺、溫針灸、電針、艾灸、穴位按壓、穴位注射、穴位貼敷、耳穴壓貼、中醫(yī)傳統功法、八段錦、太極拳、五禽戲、六字訣、藥枕療法、中藥足浴、推拿、五行音樂療法、隨機對照等;英文檢索詞:sleep initiation and main-tenance disorder,insomnia,sleeplessness,external tre-atment of traditional Chinese medicine,acupuncture,ear acupoint,electroacupuncture,foot bath,shadow boxing,taijiquan,massage,randomised等。檢索時間從建庫至2020年9月2日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),中英文文獻。

1.2.2 研究對象 標準化中西醫(yī)指南或研究者確診為失眠癥的患者,性別、年齡、民族、地域不限。

1.2.3 干預措施 觀察組運用一種中醫(yī)外治法包括針刺、溫針灸、電針、穴位按壓、穴位注射、艾灸、穴位貼敷、耳穴壓貼、中醫(yī)傳統功法、八段錦、太極拳、五禽戲、六字訣、藥枕療法、中藥足浴、推拿、五行音樂療法等,實施手法、時間、程度、頻率、選取穴位的數量和名稱不限;對照組運用另一種中醫(yī)外治法或單獨口服艾司唑侖片。

1.2.4 結局指標 匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)量表總分,包含7個因子(睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的應用和日間功能障礙),每個因子0～3分,睡眠質量越差總分越高。

1.2.5 質量評價標準 采用Cochrane評價手冊“偏倚風險評估”工具對納入的RCT進行質量評價,具體內容包括:1)隨機分配方法;2)分配方案隱藏;3)盲法(研究對象、實施人員、結果測量者);4)結局指標數據的完整性;5)選擇性報告研究結果;6)其他偏倚。并做出“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”的判斷,2名評價者意見不同時尋求第三方的意見。

1.3 排除標準 如遇重復發(fā)表或數據重復的文獻保留數據相對齊全的1篇;排除無法獲取全文的文獻。

1.4 診斷標準 西醫(yī)指南參考《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》[10]、《美國睡眠障礙聯合會(ASDA)睡眠障礙國際分類(ICSD)》[11]、《精神障礙診斷與統計手冊第5版解讀》[12];中醫(yī)指南參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[13],患者不合并其他疾病。

1.5 資料提取 2名研究者運用Note Express 3.0軟件,進行獨立閱讀篩選文獻,電子表格提取資料并進行文獻質量評價,步驟如下:首先對文獻的題目和摘要進行閱讀,刪除與研究無關的文獻;然后對可能符合納入標準的文獻進行下載并閱讀全文;納入核對后沒有歧義的文章,如有分歧,由第三位研究者進行裁決。提取內容包括年份、國家、作者、參與者特征、試驗納入和排除標準、干預措施、結局指標、最長隨訪時間節(jié)點;如有缺失信息使用郵件聯系研究人員。

1.6 統計分析 使用Revman5.3軟件、Stata/SE 15.0軟件及頻率學方法進行網狀Meta分析;PSQI總分為連續(xù)變量,選用均方差(Mean Difference,MD)及95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示效應量;通過I2與P值檢驗異質性,當P≥0.05,I2≤50%表明不存在統計學異質性,選用固定效應模型合并效應量;當P<0.05,I2>50%表明有顯著異質性,運用亞組分析、敏感性分析等探討異質性來源,無法排除異質性來源則選用隨機效應模型;運用證據關系圖描述各干預措施之間關系;運用不一致性模型進行全局不一致性檢驗,若P<0.05則認為存在不一致性,反之為存在一致性;運用節(jié)點劈裂法(Node-splitting Method)進行局部不一致性檢驗,若P<0.05則認為存在局部不一致性,反之為存在局部一致性;存在閉合環(huán)時進行環(huán)不一致性檢驗(Loop Inconsistency),IF值95%CI如包含0則表明直接證據和間接證據具有一致性;根據累積排名曲線下面積對干預措施效果進行概率排序;繪制比較-校正漏斗圖識別是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略初步檢索出相關文獻5 879篇,排除重復文獻2 862篇,初步閱讀文題及摘要后刪除不相關文獻2 335篇,閱讀全文后刪除不符合納入標準的文獻657篇,最終納入文獻25篇。見圖1。

2.2 納入研究表 納入25篇文獻中,24篇為中文文獻[14-22,24-38],1篇為英文文獻[23],納入1 796例患者,其中觀察組904例,對照組892例,中醫(yī)外治法比較艾司唑侖片16篇文獻[14-29],中醫(yī)外治法比較中醫(yī)外治法9篇文獻[30-38]。見表1。

2.3 納入研究質量評價 20篇文獻[14-16,19,21-24,27-38]報道了隨機方法,包括隨機數字表法和計算機產生隨機數字法;3篇文獻[15,32-33]報道了分配隱藏方法,其中2篇文獻[15,33]為高風險,1篇文獻[32]為低風險;研究均未提及盲法;結局指標完整;無選擇性報告;其他偏倚來源均為不清楚。見圖2。

2.4 網狀關系 納入研究中共有7種干預措施,8對直接比較,形成2個三角形閉合環(huán),1個四邊形閉合環(huán)。見圖3。節(jié)點面積的大小表示干預措施的合計樣本量,線的粗細表示研究數目的多少。

2.5 異質性檢驗 中醫(yī)外治法比較艾司唑侖片異質性檢驗顯示結果為(P<0.000 01,I2=71%),提示存在統計學異質性;根據艾司唑侖片劑量進行亞組分析,中醫(yī)外治法比較艾司唑侖片1 mg結果為(P=0.08,I2=40%);中醫(yī)外治法比較艾司唑侖片2 mg結果為(P=0.89,I2=0%),均提示無異質性存在;其他劑量只有一組故不做亞組分析;中醫(yī)外治法比較中醫(yī)外治法結果為(P=0.31,I2=15%),提示無異質性存在。

2.6 一致性檢驗 運用不一致性模型進行全局一致性檢驗,結果顯示P值=0.393;運用節(jié)點劈裂法進行局部不一致性檢驗,結果顯示P值均未小于0.05;環(huán)不一致性檢測結果顯示A-B-D環(huán)IF值為1.29,95%CI為0.00～2.72,A-C-D環(huán)IF值為0.93,95%CI為0.00～5.07,不一致因子IF值的95%CI包括0,表示無顯著不一致性。見圖4。

2.7 網狀Meta分析結果 共納入25項研究中,產生21對兩兩比較,推拿、電針、針刺、足浴、溫針灸與口服艾司唑侖片比較,在改善失眠患者睡眠質量的效果方面差異有統計學意義,推拿與針刺比較、電針與溫針灸比較、針刺與溫針灸比較差異有統計學意義,其他比較均無統計學意義。見圖5。

2.8 網狀Meta結果排序 Stata分析結果累積排名曲線下面積由高到低排序為:溫針灸、足浴、推拿、電針、耳穴壓貼、針刺、艾司唑侖片;累積排名曲線下面積值越高代表干預措施療效越好,曲線下面積越大,代表成為最佳干預措施的可能性越大。見圖6。

2.9 小樣本效應的檢測 對納入的25篇研究繪制漏斗圖,結果顯示大部分研究基本沿兩側分布,一個研究向左偏移,提示有發(fā)表偏移及小樣本效應的可能。見圖7。

3 討論

PSQI量表中的7個因子起源于臨床實踐,可將睡眠的質和量有機地結合在一起進行評定,與多導睡眠腦電圖的測評結果相關性較高[39],可準確評價患者生命質量狀況,是臨床評估失眠癥療效的重要指標之一。本研究以PSQI總分作為結局指標對納入的25項研究進行網狀Meta分析,以期為臨床使用中醫(yī)外治法治療失眠提供更全面可靠的循證醫(yī)學證據。

網狀Meta分析是將直接證據與間接證據合并進行分析的方法[40],并且可對不同的干預措施進行排序,計算出最佳干預措施的概率;本文對納入的6種中醫(yī)外治法進行網狀Meta分析,結果顯示在降低PSQI總分方面,6種中醫(yī)外治法療效均優(yōu)于對照組艾司唑侖片;概率排序結果顯示溫針灸成為最佳治療措施的概率最大,其次為足浴、推拿、電針、耳穴壓貼、針刺。

本研究的局限性:1)納入文獻質量較低,可能產生發(fā)表偏倚,影響結果可信度,研究者應嚴格按照隨機對照臨床試驗的方法進行設計、實施和描述;2)納入研究數量較少,可能使統計效能不足,仍需要涵蓋更多中醫(yī)外治法的大樣本、高質量并客觀詳細報告不良反應的RCT來驗證本研究結論;3)間接比較與網狀Meta分析包括多個不同處理比較類型的不同試驗,效應影響因素存在于某個特定的比較中時稱為異質性,存在于不同比較類型之間時稱為非相似性或非一致性[46];只有具備同質性才能進行合并分析,本文納入的研究同質性較好,間接比較中艾司唑侖片的劑量存在客觀臨床異質性,可能導致結果偏差;4)結局指標中僅使用PSQI總分作為評價標準,可能與臨床實際療效有差異,仍需進一步研究。臨床醫(yī)師須謹慎考慮以上因素,結合實際情況、專家意見和指南運用此研究結論。

綜上所述,中醫(yī)外治法在改善失眠患者癥狀方面具有一定的療效,溫針灸可能成為最佳選擇,受納入研究質量與數量的限制,仍需采用更加客觀的觀察指標,更多大樣本、高質量、涵蓋多種中醫(yī)外治法的直接比較來進行驗證。