汪忠鴻 張翼飛

長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科（湖北荊州 434000）

抽動(dòng)障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童和青少年時(shí)期、以抽動(dòng)為表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病，可伴有多種共患病，如注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、強(qiáng)迫障礙、睡眠及情緒障礙等。抽動(dòng)的臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)，病程中抽動(dòng)癥狀可能會(huì)因環(huán)境、心理情緒及睡眠等因素加重或減輕。起病年齡多在18歲之前，4～10歲最常見(jiàn)，男女比例約為3∶1～4∶1。根據(jù)病程時(shí)間分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（TS）3類，我國(guó)目前最常見(jiàn)的為短暫性TD，患病率約3%［1］。

抽動(dòng)障礙是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，其發(fā)病機(jī)制不明，可能是遺傳、社會(huì)心理、免疫等綜合因素所致［2］。目前多項(xiàng)研究提示紋狀體多巴胺過(guò)度活躍或多巴胺受體過(guò)度敏感可誘發(fā)抽動(dòng)癥狀。我國(guó)2017年版兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)將α受體激動(dòng)劑可樂(lè)定列為一線治療藥物［3］。既往研究［4］證實(shí)25羥維生素D參與多巴胺能神經(jīng)元的分化，其缺乏對(duì)多巴胺能、膽堿能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，而TD患兒的血清25?羥基維生素D水平明顯低于正常兒童。

目前我國(guó)TD一線治療藥物主要為硫必利、可樂(lè)定、阿立哌唑及中成藥九味熄風(fēng)顆粒、菖麻熄風(fēng)片。藥物治療以減輕TD患兒抽動(dòng)癥狀、恢復(fù)健康生活為目的［5］，但至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?？蓸?lè)定與維生素D聯(lián)合使用可能會(huì)有協(xié)同的療效，目前鮮見(jiàn)深入研究。

本研究采取前瞻性研究，探討可樂(lè)定透皮貼劑聯(lián)合維生素D滴劑及單用維生素D滴劑或可樂(lè)定透皮貼劑治療兒童抽動(dòng)障礙的療效，治療前后檢測(cè)血清25羥維生素D水平并分析，為抽動(dòng)障礙治療提供有效方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2020年1月至2022年1月份在長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒童神經(jīng)?？崎T(mén)診就診的抽動(dòng)障礙患兒115例，隨機(jī)分為可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組43例、可樂(lè)定透皮貼劑組41例和維生素D3滴劑組31例。可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組43例，其中男26例，女17例，年齡5～16歲，平均（7.4±2.1）歲，病程6～25個(gè)月，平均病程（18.3±7.6）個(gè)月；可樂(lè)定透皮貼劑組41例，其中男27例，女14例，年齡6～14歲，平均年齡（7.8±1.9）歲，病程5～28個(gè)月，平均病程（16.9±9.3）個(gè)月；維生素D3滴劑組31例，其中男19例，女12例，年齡5～13.5歲，平均年齡（7.5±2.1）歲，病程6～23個(gè)月，平均病程（17.7±8.5）個(gè)月。3組間性別、年齡及病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。本研究獲長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)知情同意。

表1 三組臨床資料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

表1 三組臨床資料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

性別（例）男女年齡（歲）病程（個(gè)月）可樂(lè)定+維生素D3組26 16 7.4±2.1 20.6±4.8可樂(lè)定組26 14 7.8±1.9 21.3±5.4維生素D3組19 12 8.2±1.7 19.8±6.2 P值0.794 0.485 0.173

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)所有入選的患兒均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩選，符合《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（DSM?5）兒童抽動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除癲癇、腦癱、精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、心律失常等心血管疾病患兒；（2）嚴(yán)重藥物過(guò)敏導(dǎo)致中斷治療的患兒；（3）不能遵醫(yī)囑完成治療的患兒；（4）其他嚴(yán)重疾?。喝鐕?yán)重肝腎功能不全、遺傳代謝性疾病。

1.3 治療方法可樂(lè)定透皮貼劑組單用可樂(lè)定透皮貼劑（國(guó)藥集團(tuán)山西瑞福萊公司，規(guī)格：1 mg/片），按患兒體質(zhì)量給藥，體質(zhì)量在20～40 kg者使用1 mg，>40 kg者使用2 mg。維生素D3組單用維生素D3滴劑（廈門(mén)星鯊藥業(yè)集團(tuán)有限公司），劑量為400 U/d。維生素D3+可樂(lè)定透皮貼劑組給予可樂(lè)定透皮貼劑（用法用量同可樂(lè)定組）和維生素D3滴劑（用法用量同維生素D3組）治療。三組患兒治療和觀察時(shí)間均為12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 評(píng)定方法不同時(shí)間點(diǎn)（治療前和治療后4周和12周）進(jìn)行耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)定。YGTSS包括運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)的次數(shù)、頻度、強(qiáng)度、干擾性和復(fù)雜性的評(píng)估計(jì)分，分值和患兒抽動(dòng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，分值越高表示患兒因抽動(dòng)引起的學(xué)習(xí)、生活、社交和自尊心等方面的功能損害程度越重。并在治療的不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)算減分率：（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。

1.4.2 療效評(píng)估3組患兒在治療不同時(shí)間點(diǎn)（治療前、4周和12周）進(jìn)行YGTSS評(píng)定，比較不同時(shí)間點(diǎn)的YGTSS減分率，以減分率作為療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)：減分率≥80%為臨床痊愈，減分率為≥60%且<80%為顯效，減分率為≥30%且<60%為有效，減分率<30%為無(wú)效。

1.4.3 檢測(cè)25羥維生素D水平治療前及治療后12周采集空腹靜脈血2 mL，檢測(cè)25羥維生素D水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究共納入115例患兒，其中可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組43例患兒，1例因貼藥處皮膚過(guò)敏導(dǎo)致局部皮膚感染退出，實(shí)際完成42例；可樂(lè)定透皮貼劑41例患兒，1例因不能遵醫(yī)囑退出，實(shí)際完成40例，維生素D3組31例無(wú)退出患兒，實(shí)際完成31例。

2.2 治療前后不同時(shí)間點(diǎn)3組患兒YGTSS評(píng)分治療前3組YGTSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療時(shí)間越長(zhǎng)，3組患兒YGTSS評(píng)分差異越大。3組患兒在治療4周及12周時(shí)YGTSS評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后4周，可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組與另外兩組相比，YGTSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；可樂(lè)定組與維生素D3滴劑組相比，YGTSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后12周，可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組YGTSS評(píng)分低于可樂(lè)定透皮貼劑組、維生素D3滴劑組（P<0.05），可樂(lè)定透皮貼劑組YGTSS評(píng)分低于維生素D3滴劑組（P<0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 各時(shí)間點(diǎn)YGTSS評(píng)分比較Fig.1 Comparison of YGTSS scores of different periods

2.3 3 組治療前后血清25羥維生素D水平3組患兒在治療前血清25羥維生素D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療12周后，可樂(lè)定透皮貼劑組患兒25羥維生素D水平與治療前比較略有升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3組及維生素D3組25羥維生素D水平明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組不同時(shí)間25羥維生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

表2 3組不同時(shí)間25羥維生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

治療前治療后12周t值P值可樂(lè)定+維生素D3組21.64±4.59 37.64±3.98 298<0.001可樂(lè)定組23.15±3.87 25.35±3.45 7.38 0.717維生素D3組22.53±4.68 36.97±3.56 192<0.001

2.4 臨床療效比較治療12周后，3組臨床總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.261，P<0.001），其中可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組總有效率為90.5%，可樂(lè)定透皮貼劑總有效率為87.5%，維生素D3滴劑組總有效率為48.4%。可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組、可樂(lè)定透皮貼劑總有效率都高于維生素D3滴劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組臨床總有效率高于可樂(lè)定透皮貼劑組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組臨床療效比較Tab.3 Comparison of three groups in clinical efficacy 例

2.5 安全性評(píng)價(jià)可樂(lè)定透皮貼劑組患兒出現(xiàn)貼藥處皮膚過(guò)敏4例，嗜睡1例，干嘔1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.63%。可樂(lè)定+維生素D3滴劑定組患兒出現(xiàn)皮膚過(guò)敏4例，頭暈1例，惡心1例、腹瀉1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.27%。維生素D3滴劑組未見(jiàn)不良反應(yīng)。3組患兒均未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

抽動(dòng)障礙是起病于兒童時(shí)期的慢性神經(jīng)精神疾病，嚴(yán)重者會(huì)影響其日常學(xué)習(xí)和生活［6］。抽動(dòng)障礙發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，其病因可能是多種因素影響的結(jié)果［7-8］。

可樂(lè)定在我國(guó)兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)（2017實(shí)用版）中確定為一線用藥［3］?？蓸?lè)定是α2受體激動(dòng)劑，激動(dòng)中樞延腦孤束核及側(cè)網(wǎng)狀核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸后膜α2受體，使外周交感神經(jīng)活動(dòng)性降低，從而改善患兒的抽動(dòng)癥狀［9］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示可樂(lè)定透皮貼劑能有效控制抽動(dòng)癥狀［10-11］。維生素D是人體中必需的營(yíng)養(yǎng)素，攝入不足或日照不足都可出現(xiàn)維生素D缺乏。有研究顯示維生素D缺乏較為常見(jiàn)［12］，韋茹等研究提示臍血25?羥基維生素D缺乏或不足對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的潛在影響［13］，既往研究顯示TD患兒的血清25?羥基維生素D水平明顯低于正常兒童［14］。2015年，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)小兒營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)提出了“維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議”，認(rèn)定我國(guó)兒童的適宜維生素D水平為50～250 nmol/L（20～100 ng/mL）［15］。維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能中有重要作用，如營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞因子、預(yù)防大腦結(jié)構(gòu)改變、參與多巴胺能神經(jīng)元的分化、促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、有助于產(chǎn)生乙酰膽堿和5?羥色胺等［16-17］。25羥維生素D參與多巴胺能神經(jīng)元的分化，其缺乏對(duì)多巴胺能、膽堿能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)抽動(dòng)癥的發(fā)生［18］。本研究結(jié)果顯示，治療12周后3組患兒血清25?羥基維生素D水平均較治療前升高，可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組25?羥基維生素D水平高于可樂(lè)定透皮貼劑組及維生素D3組，上述研究結(jié)果提示可樂(lè)定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3治療抽動(dòng)障礙臨床療效更顯著，單用維生素D3治療兒童抽動(dòng)障礙有一定的臨床療效，其能增加多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶表達(dá)，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，起到改善抽動(dòng)癥狀的作用。同時(shí)本課題組對(duì)藥物安全性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，可樂(lè)定透皮貼劑+維生素D3滴劑組及可樂(lè)定透皮貼劑組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，單用維生素D3組不良反應(yīng)發(fā)生率低?？蓸?lè)定透皮貼劑的不良反應(yīng)有貼藥處皮膚過(guò)敏、鎮(zhèn)靜、頭暈、心率改變、血壓下降等。部分輕、中度抽動(dòng)障礙患兒，家屬擔(dān)心可樂(lè)定長(zhǎng)期使用產(chǎn)生不良反應(yīng)，可選擇單用維生素D3滴劑治療；但中、重度抽動(dòng)障礙患兒，選擇可樂(lè)定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3滴劑治療，能更有效改善患兒抽動(dòng)癥狀［17］。采取藥物治療的同時(shí)，需要進(jìn)行教育和家庭干預(yù)，讓患兒及家屬、老師同學(xué)等正確認(rèn)識(shí)抽動(dòng)障礙，幫助患兒恢復(fù)健康生活，以提高治療效果。

綜上所述，單獨(dú)使用維生素D3滴劑有一定的臨床療效，但可樂(lè)定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3滴劑治療兒童抽動(dòng)障礙臨床療效更顯著，為抽動(dòng)障礙患兒的診治提供新方法。本研究也存在不足，主要因?yàn)榛純旱姆磻?yīng)評(píng)價(jià)來(lái)源于患兒監(jiān)護(hù)人的報(bào)告，使得結(jié)果可能存在偏倚或誤差；另外，本研究的樣本數(shù)量較小，還需要進(jìn)一步通過(guò)臨床擴(kuò)大病例數(shù)量加以驗(yàn)證，并適當(dāng)進(jìn)行隨訪跟蹤。本課題組擬擴(kuò)大樣本深入研究TD的嚴(yán)重程度和25?羥基維生素D水平之間是否存在密切聯(lián)系，進(jìn)一步求證前期的研究結(jié)果。