宋 雪 劉思佳 樊 建 沈 瑩 何錄文 孟祥才

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

甘草藥材來源于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草G.inflata Bat.或光果甘草G.glabra L.的干燥根和根莖，也稱生甘草，是我國傳統(tǒng)中藥臨床最常用中藥材。甘草中醫(yī)臨床用藥量很大，素有“十藥九草”之稱。生甘草具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥的功能；炙甘草為甘草藥材的炮制品，具有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈的功效，用于脾胃虛弱、倦怠乏力、心動(dòng)悸、脈結(jié)代。甘草臨床應(yīng)用范圍極廣，無論是單用還是作為方劑入藥都具有不可忽視的作用，大量研究表明甘草經(jīng)蜜炙之后的功效作用和化學(xué)成分含量會(huì)發(fā)生變化，兩者差異較明顯[1-3]，甘草酸是甘草調(diào)和諸藥的主要成分，生甘草中含量較高，然而截至2021 年中國知網(wǎng)中將炙甘草用于方劑烏頭、附子、雷公藤解毒及調(diào)節(jié)諸藥之用文獻(xiàn)達(dá)40 余篇；炙甘草中黃酮類成分含量較高，在治療心臟疾病方面發(fā)揮主要作用，然而采用生甘草治療冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的方劑也很多，因此基于現(xiàn)代藥理學(xué)及甘草化學(xué)成分的研究成果，其合理性有待探討。二者混用，藥效不能很好發(fā)揮，為此，本研究結(jié)合現(xiàn)代研究成果，對(duì)生甘草與炙甘草的合理使用進(jìn)行探討。

1 炙甘草與生甘草的應(yīng)用考證

中藥炮制能增強(qiáng)或改變藥物的某種功能，使其性能發(fā)生改變。甘草早在漢代就出現(xiàn)了火炙、炒制，南北朝時(shí)期出現(xiàn)了酒酥制，唐代《千金翼方》出現(xiàn)了蜜炙，宋代常使用火炙、炒制、炭制、醋炙、鹽制、漿水制、火炮、油制、膽汁制、爁制、蜜炙、煨制等多種方法；明代常使用炒制、麩制、火制、炭制、蜜制、姜制、油制、酒制等多種方法；清代常使用炒制、火制、蜜制[4]，目前基本上采用了蜜炙[5]。生甘草性甘偏涼，長于瀉火解毒、化痰止咳，炮制后的炙甘草性平偏溫，長于補(bǔ)脾合胃，益氣復(fù)脈。《傷寒論》（東漢）所載方劑113 首，含甘草的方劑約有70 首，其中有67 首方劑用的是炙甘草[6]，如甘草瀉心湯重用炙甘草，用于清上焦之火，緩客氣之逆，益中州之虛，和人參、大棗配伍則補(bǔ)氣之功大增[7]。《湯液本草》（元代）曰：“甘草生用大瀉熱火，炙用則溫能補(bǔ)上焦、中焦、下焦元?dú)狻?…”?！端幤坊x》（明代）曰：“甘草，生用涼而瀉火，主散表邪、消癰腫、利咽痛、解百藥毒、除胃熾熱、去尿管痛，此甘涼除熱之功也；炙用溫而補(bǔ)中，主脾虛滑泄，寒熱咳嗽，氣短困倦，勞役虛損，此甘溫助脾之功也”?！侗窘?jīng)疏證》（清代）曰：“除邪氣，治金創(chuàng)、解毒，皆宜生用；緩中補(bǔ)虛、止渴、宜炙用”。早在南北朝就出現(xiàn)了甘草的炮制，歷代也非常重視甘草的炮制，而且一直沿用至今，表明甘草經(jīng)炮制后藥效發(fā)生明顯的變化，對(duì)療效產(chǎn)生較大影響。

2 炙甘草與生甘草的化學(xué)成分差異研究

甘草及蜜炙甘草紅外共有模式光譜具有很大相似性，甘草經(jīng)蜜炙后化學(xué)成分含量發(fā)生了某種意義上的變化，但在一定程度上也保留了共有的特征[8]。

2.1 黃酮類成分的差異

甘草經(jīng)過炮制后，黃酮類成分含量變化較大，其中甘草素、異甘草素、甘草苷、異甘草苷、芹糖甘草苷差異顯著[1]。研究顯示蜜炙甘草中甘草苷的含量增加了8.94%，異甘草苷含量增加了8.33%～44.25%，特別是甘草素、異甘草素等活性較高的成分分別增加了39.65% ～91.20% 和17.60%～65.69%[9-11]，但也有部分炙甘草中甘草素葡萄糖芹糖苷、甘草苷、異甘草苷的含有量均有所下降，其中甘草苷含量下降12.10%～54.62%，異甘草苷含量下降14.29%～52.38%[9]，這可能是炮制程度不同或炮制導(dǎo)致成分轉(zhuǎn)化，如蜜炙過程中甘草苷與異甘草苷可以形成甘草素與異甘草素[12]，然而甘草素與異甘草素活性很高，也顯示了炮制后黃酮類成分的作用發(fā)生了巨大的改變。綜上所述，炮制會(huì)使甘草中的化學(xué)成分甘草總黃酮增加或活性較高的游離黃酮含量增加。

2.2 三萜皂苷類成分的差異

甘草酸對(duì)熱的穩(wěn)定性較差，經(jīng)過長時(shí)間加熱，醚苷鍵發(fā)生斷裂，脫去葡萄糖醛酸產(chǎn)生甘草次酸和甘草次酸3-O-葡萄糖醛酸苷[12-13]，大量研究顯示甘草酸含量降低幅度達(dá)3.74%～34.57%[9，14]。

綜上所述，炙甘草黃酮類成分較高，三萜類成分甘草酸含量較低，而生甘草則相反。甘草酸和總黃酮的差異會(huì)導(dǎo)致藥效及應(yīng)用的差異。

3 炙甘草與生甘草的藥理作用差異研究

3.1 甘草黃酮類成分的主要藥理作用

炙甘草黃酮成分含量較高或活性較高的黃酮類成分含量較高，抗氧化、提高機(jī)體免疫力、心腦血管作用、止痛抗炎作用等與黃酮類成分相關(guān)的藥效增強(qiáng)。黃酮類化合物多以2-苯基色原酮為基本母核，-OH 是其主要的活性基團(tuán)。酚羥基生成較穩(wěn)定的半醌式自由基并終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生抗氧化作用。酚羥基的數(shù)量、取代位置決定著黃酮類化合物抗氧化能力，尤以C-5、C-7、C4’位為甚。B 環(huán)是黃酮類化合物抗氧化的主要活性部位，B 環(huán)上羥基數(shù)目越多則活性越強(qiáng)。研究證實(shí)多種心臟疾病的發(fā)病機(jī)制與活性氧的作用相關(guān)，心肌的炎性細(xì)胞及其他組織可釋放大量活性氧，導(dǎo)致細(xì)胞受到損傷甚至凋亡[15]。相同濃度6 種甘草黃酮類化合物清除超氧陰離子自由基的能力依次為異甘草素（61.90%）、異甘草苷（45.50%）、甘草素（11.90%）、甘草苷（0.60%）、芹糖異甘草苷（-1.10%）、芹糖甘草苷（-2.60%）[16]。異甘草素的抗氧化能力強(qiáng)于甘草素有以下原因：①異甘草素A 環(huán)多1 個(gè)酚羥基，增強(qiáng)活性；②異甘草素C 環(huán)開環(huán)，C-2、C-3 位雙鍵被保留，延長P-π 共軛體系，使整個(gè)分子的電子云分布離散，有利于B 環(huán)失電子后發(fā)生自旋。另外重要一點(diǎn)是，糖苷類物質(zhì)分子中含有葡萄糖基，葡萄糖具有親水性，不能通過生物膜，而生物的細(xì)胞就是有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等組成膜系統(tǒng)，充滿整個(gè)細(xì)胞，將細(xì)胞分成若干“小室”，因此，糖苷類成分往往會(huì)被固定在某一區(qū)域，抗氧化作用嚴(yán)重降低。研究顯示黃芩中的黃芩苷只是抗氧化物質(zhì)黃芩素的儲(chǔ)藏形式，黃芩素的生物利用度是其苷類成分黃芩苷的7 倍以上[17-18]，升麻素的藥理活性是其對(duì)應(yīng)升麻苷的3 倍左右[19]，考慮吸收因素游離的甘草素和異甘草素體內(nèi)抗氧化活性將會(huì)更高。因此炙甘草在抗氧化、心腦血管、增強(qiáng)免疫功能等疾病方面效果更佳。這也與古代應(yīng)用由于補(bǔ)脾合胃、益氣復(fù)脈、腹痛便溏和心悸相符合。

3.2 甘草皂苷類成分的主要藥理作用

生甘草中甘草酸含量較高，解毒、抗病毒、止咳祛痰等藥理作用較好。甘草酸及其水解產(chǎn)物甘草次酸與葡萄糖醛酸為甘草重要的解毒物質(zhì)，解毒機(jī)理為：①甘草酸與毒物結(jié)合使其轉(zhuǎn)化為毒性較小或無毒性的物質(zhì)；②甘草酸吸附毒物以解毒；③甘草酸及水解生成的甘草次酸和葡萄糖醛酸具有保肝解毒作用，葡萄糖醛酸經(jīng)脫水后可與體內(nèi)一些含有羥基或羧基的有毒物質(zhì)結(jié)合變成無毒的化合物由尿排出體外；④甘草酸與甘草次酸具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可提高機(jī)體對(duì)外界刺激的適應(yīng)性；⑤甘草甜素尚具有阻抑腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)激在肝臟的代謝功能，從而相對(duì)增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)激反應(yīng)作用[20]。甘草酸類成分有抗冠狀病毒、流感病毒等呼吸道病毒的作用，其機(jī)制可能與抑制病毒的蛋白合成，導(dǎo)致病毒復(fù)制受阻；甘草酸類成分有止咳祛痰作用，其機(jī)制為甘草酸是通過抑制黏蛋白基因轉(zhuǎn)錄，抑制黏液過度產(chǎn)生和氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，可通過下調(diào)p38 和核因子-κB（NF-κB），上調(diào)NF-κB 與IkBα 結(jié)合，抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶誘導(dǎo)黏蛋白過表達(dá)，降低氣道黏液高分泌[21]。甘草解毒作用藥用物質(zhì)基礎(chǔ)非常明確，生甘草甘草酸含量較高，因此解毒、抗病毒和止咳祛痰作用效果更佳。這也與古代應(yīng)用于瀉火解毒、化痰止咳相符合。

3.3 炙甘草與生甘草藥理作用差異

藥材化學(xué)成分種類相同，但化學(xué)成分含量不同，必將導(dǎo)致藥理作用的不同。炙甘草黃酮類成分含量較高，抗心律失常、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫和抗菌等藥理作用都強(qiáng)于生甘草。生甘草三萜類成分甘草酸含量較高，解毒、止咳祛痰作用強(qiáng)于炙甘草。說明甘草經(jīng)過炮制后，化學(xué)成分種類不變，化學(xué)成分含量發(fā)生很大變化，黃酮類與三萜類藥理作用有明顯差異，所以導(dǎo)致兩者藥理作用存在顯著差異。見表1。

表1 炙甘草與生甘草藥理作用差異

4 甘草與炙甘草臨床應(yīng)用的探討

在不同方劑中同一中藥發(fā)揮藥效的活性成分可能不同[28]。如人參和西洋參為五加屬兩種植物；枳實(shí)與枳殼來源相同植物但采收期不同；白芍和赤芍來源于同一植物但加工方法不同，現(xiàn)代科技證明它們所含成分種類都是相同的，只是某些種類成分含量較高，該成分的藥效突出表現(xiàn)出來，而單獨(dú)作為另外一種藥材使用[29-32]。作為甘草和炙甘草，由于所含化學(xué)成分種類相同，所以也有相同的藥理作用，但黃酮類成分與皂苷類成分藥效差異較大，也會(huì)出現(xiàn)藥理作用的巨大差異，二者使用混亂很難發(fā)揮應(yīng)有的藥效。

4.1 炙甘草的臨床應(yīng)用

炎癥細(xì)胞及其他組織可釋放大量活性氧，心臟疾病與活性氧密切相關(guān)，導(dǎo)致細(xì)胞受到損傷甚至凋亡，黃酮類成分不單是減少活性氧的基本物質(zhì)，還可以保護(hù)心肌細(xì)胞，但目前仍有一定數(shù)量采用甘草治療心肌炎疾病的報(bào)道?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中將芍藥列為上品，芍藥也是可用于保健品的中藥，表明芍藥無毒，芍藥甘草湯具有解痙、止痛、抗炎作用，其甘草的作用明顯不是調(diào)和諸藥，而是抗炎，因此要使該方劑藥效增強(qiáng)也應(yīng)采用炙甘草，但是在目前采用生甘草也屢見不鮮。

4.2 生甘草的臨床應(yīng)用

甘草的最主要的功效是解毒、調(diào)節(jié)諸藥，其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)就是甘草酸。通過CNKI 檢索到大量文獻(xiàn)采用炙甘草解毒，無疑難以充分發(fā)揮甘草應(yīng)有的療效。

目前，有關(guān)小青龍湯用于治療“心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴”，采用中藥止嗽散合二陳湯加減治療慢性支氣管炎，兩方劑中使用的都為炙甘草?；诂F(xiàn)代藥理學(xué)及甘草化學(xué)成分的研究，顯示兩類藥材藥效差異的本質(zhì)，生甘草含有較多的三萜類成分，治療鎮(zhèn)咳平喘方面疾病要強(qiáng)于炙甘草，因此采用生甘草可能會(huì)有更好的療效。

綜合上述，對(duì)抗心律失常、鎮(zhèn)痛、抗炎、增強(qiáng)免疫能力、抗氧化等有關(guān)疾病，宜采用炙甘草；對(duì)抗解毒、鎮(zhèn)咳、祛痰等有關(guān)疾病，宜采用生甘草。

5 結(jié)語

藥材療效發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)是相應(yīng)的化學(xué)成分。炙甘草和生甘草所含化學(xué)成分種類相同而成分比例不同，導(dǎo)致二者的使用混亂而影響療效發(fā)揮。炮制能夠增加黃酮含量或提高黃酮類成分活性，從而在心律失常疾病方面發(fā)揮更好療效，同時(shí)三萜類甘草酸含量降低，解毒作用減弱。而生甘草含有三萜皂苷類成分甘草酸含量較高，在解毒、調(diào)和諸藥及止咳祛痰方面效果更佳，但黃酮含量較低，在治療心律失常疾病方面作用減弱。兩類成分正負(fù)顛倒，進(jìn)一步加大藥理作用的差異，二者應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分使用才能展現(xiàn)應(yīng)有療效。