張雅宣 余金明

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032

小兒腹瀉是嬰幼兒群體的常見(jiàn)病和多發(fā)病，多由細(xì)菌（大腸桿菌為主）和病毒（輪狀病毒為主）[1-2]引起，也可由其他原因如濫用抗生素、過(guò)敏及氣候等因素導(dǎo)致[3-4]。小兒腹瀉以急性腹瀉為主，臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便性狀改變等，可伴有腹痛、嘔吐及發(fā)熱等癥狀[5]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂和全身感染中毒癥狀[6]，治療不及時(shí)可導(dǎo)致患兒營(yíng)養(yǎng)不良，影響兒童正常成長(zhǎng)[7]。目前臨床對(duì)小兒腹瀉的常規(guī)治療包括抗炎、抗病毒、補(bǔ)液、糾正酸中毒、腸道微生態(tài)療法及保護(hù)腸道黏膜等[8]，尚無(wú)特效治療手段[9]。小兒廣樸止瀉口服液作為臨床常用的小兒腹瀉治療藥，近年來(lái)研究顯示其治療小兒腹瀉的療效顯著，且改善腹瀉相關(guān)臨床癥狀的效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[4，9-11]。但目前尚無(wú)大樣本、多中心的臨床研究，以往研究也存在一定差異。本研究采用meta 分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的療效，為小兒腹瀉的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“廣樸止瀉口服液”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)（SinoMed）進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，以“Guangpu Zhixie”為關(guān)鍵詞在PubMed、Embase、Web of Science 和BIOSIS Previews 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)限為1990 年1 月至2021 年8 月，未設(shè)定語(yǔ)言、國(guó)別等限制。檢索策略根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，并輔以手工檢索其他資源以獲取文獻(xiàn)。收集正式發(fā)表的小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②研究對(duì)象：根據(jù)《兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)》[12]確診為腹瀉患兒；根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[13]，輪狀病毒抗原檢測(cè)陽(yáng)性，有發(fā)熱、腹瀉等表現(xiàn)確診為輪狀病毒性腸炎的患兒；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（補(bǔ)液、抗病毒、蒙脫石散等），試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小兒廣樸止瀉口服液，治療療程為3 d；④臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效，患兒治療3 d 后糞便性狀正常，臨床癥狀消失；有效，患兒治療3 d 后糞便性狀和次數(shù)好轉(zhuǎn)，臨床癥狀明顯改善；無(wú)效，患兒治療3 d 后糞便性狀、次數(shù)和臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化[9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有有效率數(shù)據(jù)；②非目標(biāo)藥物試驗(yàn)；③資料數(shù)據(jù)無(wú)法提取；④機(jī)制研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2 名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，遇到分歧由第3 名研究員審閱。最終納入文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：作者，發(fā)表時(shí)間，研究對(duì)象，樣本量，文獻(xiàn)采用的納排標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方法，治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究員按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[14]中推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，偏倚風(fēng)險(xiǎn)表評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③研究者和受試者施盲；④研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥報(bào)告偏倚；⑦其他。對(duì)納入每項(xiàng)研究的以上7 項(xiàng)給出高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚的評(píng)估，遇到分歧咨詢第3 名研究者解決，評(píng)價(jià)結(jié)果通過(guò)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖、偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖呈現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.1.1 和Rev Man 5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，顯著性水平設(shè)為0.05。二分類(lèi)變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及其95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI），計(jì)量資料使用加權(quán)均方差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI。納入研究的異質(zhì)性分析使用Q檢驗(yàn)并計(jì)算I2，異質(zhì)性較?。≒＞ 0.10，I2≤50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性較大（P≤ 0.10，I2＞ 50%）時(shí)排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以森林圖表示其結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索初步獲得文獻(xiàn)54 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)40 篇，閱讀題目、摘要后排除6 篇，全文閱讀后排除1 篇，納入合格文獻(xiàn)7 篇[4，8-9，11，15-17]，全為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7 篇RCT 研究均采用隨機(jī)分組法，2 篇按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，另5 篇未給出具體隨機(jī)方法。共納入病例1202 例，對(duì)照組586 例，試驗(yàn)組616 例。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2 ～3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果（1）

圖3 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果（2）

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率的meta 分析 納入的7 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了有效率，研究結(jié)果間異質(zhì)性較小（P=0.32，I2=15%），使用固定效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19，95%CI：（1.14，1.24），Z=7.70，P＜ 0.01]，見(jiàn)圖4。

圖4 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉臨床有效率的meta 分析森林圖

2.3.2 退熱時(shí)間的meta 分析 有2 項(xiàng)研究報(bào)道了退熱時(shí)間，研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（P＜ 0.01，I2=96%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組退熱時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.72，95%CI：（-1.70，0.26），Z=-1.44，P=0.15]，見(jiàn)圖5。

圖5 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉退熱時(shí)間的meta 分析森林圖

2.3.3 大便性狀恢復(fù)時(shí)間的meta 分析 有2 項(xiàng)研究報(bào)道了大便性狀恢復(fù)時(shí)間，研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（P＜ 0.01，I2=96%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組大便性狀恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.80，95%CI：（-1.81，0.20），Z=-1.56，P=0.12]，見(jiàn)圖6。

圖6 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉大便性狀恢復(fù)時(shí)間的meta 分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的有效率進(jìn)行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示漏斗圖兩邊分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。本研究納入的研究較少或存在未發(fā)表的陰性結(jié)果試驗(yàn)，可能是導(dǎo)致漏斗圖不對(duì)稱的原因。

圖7 發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

小兒腹瀉發(fā)病率較高，常見(jiàn)于五歲以下嬰幼兒，夏秋季節(jié)多見(jiàn)[18]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年死于腹瀉的兒童達(dá)300 萬(wàn)～400 萬(wàn)[19]，是造成全球5 歲以下兒童死亡的第二大原因[20]。小兒腹瀉由小兒腸道黏膜發(fā)育不完善、免疫功能低下及腸道菌群失調(diào)等多種因素導(dǎo)致[21]，目前臨床治療主要為干預(yù)飲食、抗炎、抗病毒等方法，并無(wú)特效藥。

中醫(yī)將腹瀉歸于“泄瀉”“濡泄”等范疇[22]，認(rèn)為引起小兒腹瀉的常見(jiàn)病因包括感受外邪、內(nèi)傷乳食、脾胃虛弱或脾腎陽(yáng)虛[23]，主要從“健脾運(yùn)脾”和“淡滲利濕”兩個(gè)方面入手治療，取得了較好療效[22]。小兒廣樸止瀉口服液由廣藿香、蒼術(shù)、茯苓、澤瀉、厚樸、車(chē)前草、陳皮及六神曲八味中草藥組成，用于濕困脾土所致的小兒泄瀉[24]。藥理學(xué)研究顯示小兒廣樸止瀉口服液具有解痙、促進(jìn)胃液分泌等作用，能抑制和殺滅輪狀病毒[25]。

本研究納入7 篇小兒廣樸止瀉口服液治療腹瀉的RCT 研究，對(duì)治療有效率進(jìn)行mata 分析，結(jié)果顯示相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療，加用小兒廣樸止瀉口服液可提高治療有效率；對(duì)其中2 項(xiàng)RCT 研究的退熱時(shí)間及大便性狀恢復(fù)時(shí)間指標(biāo)進(jìn)行meta 分析，雖然2 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組患兒的退熱時(shí)間和大便性狀恢復(fù)時(shí)間均低于對(duì)照組，然而meta分析結(jié)果顯示兩個(gè)指標(biāo)的合并效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于納入的研究數(shù)量過(guò)少導(dǎo)致。

本研究的局限性：納入文獻(xiàn)較少且全為中文文獻(xiàn)，經(jīng)評(píng)估文獻(xiàn)存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，納入研究的結(jié)局指標(biāo)較為單一，大多研究只報(bào)告了有效率，其他臨床療效指標(biāo)如嘔吐消失時(shí)間、大便次數(shù)、便常規(guī)正常時(shí)間等指標(biāo)報(bào)道較少，對(duì)不良反應(yīng)情況和藥物使用的安全性報(bào)道較少。小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的療效和安全性仍需更嚴(yán)格的大樣本、多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

本研究meta 分析結(jié)果顯示，與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的臨床療效更好。