李 賀 姬寒蕊 蘇文全 吳圣賢

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病二科，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，北京 100700

頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）是多數(shù)腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎，與腦血管急性事件密切相關[1-2]。其發(fā)病機制主要包括脂質(zhì)代謝學說和炎癥反應學說[3]。其主要治療措施是手術治療或強化降脂治療，但手術需要一定的適應證，他汀類藥物長期服用又具有一定的肝腎毒性[4]，中藥改善動脈粥樣硬化療效獨特且副作用較小，但理論基礎與臨床證據(jù)較少。本研究課題組結(jié)合多年臨床實踐，提出“脈生痰核”理論[5-6]，將“內(nèi)消軟脈湯”用于治療CAS，收效頗佳。前期研究表明，該復方不僅可以改善高脂血癥，還可改善血管內(nèi)慢性炎癥，對于CAS 治療具有獨特優(yōu)勢[7]。本研究篩選50 例采用內(nèi)消軟脈湯治療CAS 的門診患者，評價其用藥前后的斑塊消退情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016 年9 月至2019 年3 月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病二科的CAS 斑塊患者50 例，其中男22 例（44.00%），女28 例（56.00%）；平均年齡（64.86±9.93）歲；強回聲斑患者10 例（20.00%），低回聲斑患者23 例（46.00%），混合回聲斑患者17 例（34.00%）；27 例使用他汀類藥物（54.00%），23 例未使用他汀類藥物（46.00%）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

①參照文獻[8]制訂。CAS 斑塊定義：局部隆起突出于動脈管腔＞0.5 mm，或超過環(huán)繞頸動脈內(nèi)中膜厚度值的50%，或頸動脈內(nèi)中膜厚度＞1.5 mm。②斑塊形態(tài)特征分為三類。無回聲/低回聲斑塊，無回聲/低回聲區(qū)域占整個斑塊區(qū)域的80%以上[8]；混合回聲斑塊，一個斑塊區(qū)域檢測到2 個或以上混合回聲（每種類型的回聲至少占斑塊區(qū)域的20%）；強回聲斑塊，鈣化回聲區(qū)域占整個斑塊區(qū)域的80%以上伴后繼聲影。③斑塊測量方式。采用彩色多普勒超聲檢測。分別報告雙側(cè)（頸總動脈和頸內(nèi)動脈）最大斑塊的縱切厚度、橫切厚度及斑塊面積。

1.3 納入及排除標準

納入標準：患者符合上述診斷標準；應用內(nèi)消軟脈湯連續(xù)治療3 個月，治療前后均由同一醫(yī)師完成超聲檢查報告；病例臨床資料完整。排除標準：心腦血管病急性期患者；有介入或手術適應證的高?；颊遊9]；有高危的高血壓病，有肺、腦、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病等。

1.4 方法

對入選病例進行回顧，觀察內(nèi)消軟脈湯治療前后的頸動脈斑塊縱切厚度、橫切厚度及斑塊面積三個指標。亞組分析：根據(jù)斑塊性質(zhì)的不同將患者分為3 組，即強回聲斑組、低回聲斑組、混合回聲斑組；根據(jù)是否合并他汀類藥物治療將患者分為2 組，即合并他汀組及未合并他汀組。

所有患者均經(jīng)內(nèi)消軟脈湯口服治療，療程3 個月，湯方組成：陳皮9 g、茯苓9 g、姜半夏9 g、白僵蠶9 g、玄參9 g、生牡蠣9 g、海藻9 g、昆布9 g、炮山甲3 g、皂刺3 g、浙貝母9 g、天花粉9 g、夏枯草9 g、橘核9 g、醋鱉甲9 g、姜黃9 g、丹參9 g、當歸6 g、制乳香3 g、制沒藥3 g、炒白芥子6 g、白芷6 g、薄荷6 g、香附6 g、生黃芪9 g、靈芝9 g、金銀花9 g、黃連9 g，每日1 劑，早晚兩次飯后溫服。對應用他汀類藥物的患者維持原藥量不變。

1.5 觀察指標及評價標準

1.5.1 觀察指標 主要觀察指標：服藥前后分別測量斑塊縱切厚度下降值、斑塊縱切厚度下降百分率；次要觀察指標：服藥前后分別測量斑塊橫切厚度下降值、斑塊橫切厚度下降百分率、斑塊面積下降值、斑塊面積下降百分率。

所篩選病例的頸動脈超聲檢查均在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院實施，并由同一位具備正高級職稱的超聲醫(yī)師使用同一臺型號設備進行操作與記錄，超聲影像將傳至醫(yī)院數(shù)據(jù)管理部門，由一名高年資的超聲醫(yī)師再次判斷；同時使用專用的、帶有刻度的頸部矯形裝置，記錄治療前超聲檢查時的位置和角度，并在治療結(jié)束后采用同一位置和角度檢查，以減少誤差。1.5.2 評估標準[10]于治療3 個月后進行療效評估。有效：頸動脈最大斑塊縱切厚度下降≥10%。無效：未及上述標準。有效率= 有效例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料同一組處理前后的比較，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用配對樣本t檢驗，否則采用配對樣本秩和檢驗；計量資料兩組樣本間比較，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，否則采用非參數(shù)檢驗。符合正態(tài)分布時，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，反之用[M（P25，P75）]描述；計數(shù)資料用率（%）描述。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后斑塊指標比較

治療后，50 例患者的斑塊縱切厚度、斑塊橫切厚度及斑塊面積均有下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表1。計算總有效率為72.00%。

表1 治療前后斑塊指標比較[M（P25，P75）]

2.2 不同斑塊性質(zhì)組斑塊指標比較

除強回聲斑組斑塊面積外，各組治療后斑塊指標均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。根據(jù)下降百分率來看，藥物對低回聲斑療效最好。各組間斑塊指標變化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表2 ～3。

表2 不同斑塊性質(zhì)組治療前后斑塊指標比較

2.3 合并他汀組與未合并他汀組斑塊指標比較

合并他汀組和未合并他汀組治療后各斑塊指標均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。兩組間斑塊指標變化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），提示合并他汀類藥物治療與否對于治療效果影響不大。見表4 ～5。

表4 合并他汀組與未合并他汀組治療前后斑塊指標比較[M（P25，P75）]

3 討論

流行病學研究顯示，在中國，大約有31%成年人口有頸動脈斑塊[11]，消退CAS 斑塊是防治心腦血管疾病的根本方法，但目前尚無理想的內(nèi)科治療方法，臨床最常用的他汀類降脂藥物有一定的抗CAS作用，但同時也有一定的副作用[3]，使其臨床應用受到限制。逆轉(zhuǎn)斑塊已成為目前防治腦卒中的瓶頸問題，臨床上迫切需要安全、有效的治療方法。

CAS 屬于中醫(yī)“痰核”范疇[12]，內(nèi)消軟脈湯治療CAS 的中醫(yī)機制為健脾化痰散結(jié)?！疤岛恕睘閯用}粥樣硬化重要基礎[1]，痰無處不到，若痰邪已成，可流于全身?！疤岛恕苯Y(jié)于血脈，則為“脈生痰核”，即動脈粥樣硬化。津液與血液皆由水谷所化，運行于脈中，津液壅滯則血運亦不通暢，痰為津液壅滯，故“痰核”因易影響血液運行而又夾雜瘀血等病理產(chǎn)物，脈涉及“肝經(jīng)”[2]，加之“脾為生痰之源”，故動脈粥樣硬化以脾虛為基礎，以痰為中心，兼有血瘀等病理產(chǎn)物，易化熱生毒，其病變部位在于動脈壁，因此，針對其宿根，內(nèi)消軟脈湯以化痰散結(jié)為主，兼顧健脾、清熱、解毒，將化痰藥與軟堅散結(jié)藥聯(lián)合使用[12]。全方用藥雖多，但配伍得當，寒溫并用，升降相宜[5]，故針對CAS 斑塊治療具有較大潛力。

本研究從斑塊縱切厚度、斑塊橫切厚度及斑塊面積多角度對內(nèi)消軟脈湯治療CAS 斑塊的療效進行評價，結(jié)果顯示各項斑塊指標治療后均明顯下降（P＜ 0.05），可見內(nèi)消軟脈湯治療CAS 斑塊具有相對可靠的效果。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)消軟脈湯對低回聲斑療效更好（P＜ 0.05），既往研究表明，強回聲斑纖維帽較厚，沉積于內(nèi)部的脂質(zhì)核相對較小，斑塊相對穩(wěn)定，不易破裂出血；而無回聲/低回聲斑的纖維帽較薄，脂質(zhì)核相對較大，斑塊不穩(wěn)定，易破潰出血，故低回聲斑的危險性明顯高于強回聲斑[13]。因此對于低回聲斑的有效治療，對改善CAS 癥狀、延緩其發(fā)生發(fā)展進程具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，合并他汀類藥物治療患者的療效并未優(yōu)于單用內(nèi)消軟脈湯治療患者，可見該湯方療效并不依賴降脂藥物。

表3 不同斑塊性質(zhì)組斑塊指標變化比較[M（P25，P75）]

表5 合并他汀組與未合并他汀組斑塊指標變化比較[M（P25，P75）]

CAS 發(fā)病機制極為復雜，動脈血管內(nèi)因素如氧化型低密度脂蛋白的增加、血小板反應性增高、血液流變學等均可導致CAS[14-17]。近年來，慢性炎癥在CAS 發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)揮的作用被逐漸重視[18]，淋巴細胞、單核-巨噬細胞以及單核細胞趨化蛋白1、半乳糖凝集素3、核因子-κB、超敏C 反應蛋白等均有參與。本研究課題組的前期研究表明[7]，內(nèi)消軟脈湯不僅可以改善血脂代謝紊亂，還可有效改善慢性炎癥。而降脂與抗炎可能與皮下脂肪活化密切相關。內(nèi)消軟脈湯內(nèi)含有豐富的腺苷類成分，腺苷類成分可激活皮下脂肪[19]，進而有效防治動脈粥樣硬化[9，16，20]。

綜上所述，內(nèi)消軟脈湯治療CAS 具有較好的效果，結(jié)合基礎實驗發(fā)現(xiàn)本方具有降低血脂以及抑制炎癥的作用，提示內(nèi)消軟脈湯可能是一種多靶點治療CAS 的藥物，后期可進一步開展相關研究。