文圖/《中國醫(yī)藥科學》 趙 海 潘 鋒

由中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會腎臟病學分會主辦的“中華醫(yī)學會腎臟病學分會2021 年學術(shù)年會”，日前以線上線下相結(jié)合形式在海口舉行，年會邀請數(shù)百位國內(nèi)外在腎臟病學領(lǐng)域耕耘的專家學者，通過大會報告、專題報告、臨床病例討論等 200 多場學術(shù)活動展開交流，分享了最新科研成果和臨床實踐進展，內(nèi)容涵蓋腎臟病學臨床診治與基礎(chǔ)研究的各個領(lǐng)域。年會為從事腎臟病學臨床和科研的醫(yī)務(wù)工作者及專職科研人員，提供一個了解腎臟病學研究新動態(tài)和新進展，改進腎臟病學服務(wù)質(zhì)量和水平的平臺，將進一步助力提高我國腎臟病臨床診斷和治療水平。

風險預測是亟待研究的重要問題

侯凡凡院士作報告

中國科學院院士、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院國家腎臟病臨床醫(yī)學研究中心侯凡凡教授在題為“慢性腎臟病的風險預測”的主題報告中介紹說，慢性腎臟?。–KD）是重要的公共健康問題，我國CKD 患病人群已超過1.2 億人，近10 年來因CKD 所致死亡的增長速度在所有非傳染性慢性疾病中位居第一位。CKD 早診率低、早期癥狀隱匿，70%的患者首診時就已進入晚期而錯失了最佳治療時機。早期甄別CKD 發(fā)生發(fā)展高危人群，依據(jù)風險分層對高危人群進行針對性防治來改善預后是當前醫(yī)療實踐的共識。近年來，雖然國際腎臟病學界通過大型隊列研究制定了若干CKD 風險預測模型，但這些模型的建立多數(shù)基于歐美人群隊列和數(shù)據(jù)，變量僅限于臨床指標。由于中國人群CKD 的疾病譜與西方國家存在差異，因此這些預測模型在中國人中的預測準確性尚不夠理想。

侯凡凡院士介紹，近期其團隊開展的“中國腎活檢隊列”研究共納入了5291 例CKD 患者，其中90%為腎小球腎炎。研究人員采用年齡、性別、腎小球濾過率（eGFR）、蛋白尿四變量臨床指標模型預測5 年CKD 進展風險的準確性為76%，將腎組織慢性化評分加上臨床指標預測，5 年CKD 進展風險準確性為83%，其預測能力在各種類型的慢性腎小球疾病中均得到證實，IgA 腎病和非IgA 腎病相比無顯著差異。

侯凡凡院士說，IgA 腎病是我國最常見的腎小球腎炎，10%～60%的患者會在10 ～20年間進展至終末期腎?。‥SRD），預測IgA 腎病患者進展風險仍是臨床實踐面臨的重要挑戰(zhàn)。團隊近年來在946 例IgA 腎病患者開展了多中心隨訪隊列研究，評價了在臨床指標和腎活檢資料（MEST-C）基礎(chǔ)上聯(lián)合生物標志物對IgA 腎病進展的預測作用，將IgA 腎病進展定義為eGFR 降 低＞40%、ESRD、死 亡的聯(lián)合終點。結(jié)果表明，采用腎活檢時臨床資料的模型預測準確性為77%，臨床模型加牛津分類（MEST-C）的預測準確性為79%，臨床資料加MEST-C 和腎纖維化標志物尿液基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）的預測準確性為85%，提示聯(lián)合生物標志物、臨床和病理資料建立的模型具有更準確的預測效能。

侯凡凡院士說，免疫抑制劑治療可能對部分IgA 腎病患者有效，但能否預測IgA 腎病對免疫抑制劑治療的反應是臨床面臨的挑戰(zhàn)。其團隊近期的一項前瞻性隊列研究納入了621 例經(jīng)RAS 阻斷劑，治療3 個月后蛋白尿仍≥1 g/d的IgA 腎病患者?？诜瞧べ|(zhì)激素和/或霉酚酸酯（MMF）治療（中位數(shù)18 個月），治療有反應定義為12個月內(nèi)完全緩解（尿蛋白＜0.15 g/d、eGFR 穩(wěn)定），部分緩解定義為尿 蛋 白 降 低＞50% 且＜1 g/d、eGFR 穩(wěn)定。所有患者的腎活檢標本用免疫組化法評價腎組織炎細胞浸潤的類型和程度，及其與免疫抑制劑治療反應之間的關(guān)系。結(jié)果表明，腎小球中M1 巨 噬 細 胞（CD68+）、M2 巨噬細胞（CD206+）和T 淋巴細胞（CD3+）的浸潤程度，與IgA腎病對免疫抑制劑的反應密切相關(guān)。以M2 巨噬細胞浸潤指數(shù)預測對免疫抑制劑治療反應的準確性為80%，若將M2+細胞、CD68+細胞浸潤指數(shù)加上臨床和病理參數(shù)，預測準確性可提高至87%。侯凡凡院士表示，上述研究表明風險預測是CKD 防治中亟需深入研究的重要問題，針對國人特點建立CKD 風險預測體系將是未來的努力方向。

感染和排斥是影響腎移植的重要因素

陳江華主委作報告

中華醫(yī)學會腎臟病學分會主任委員、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心、浙江大學腎臟病研究所陳江華教授在“腎臟移植實踐與進展”的報告中介紹說，腎移植是尿毒癥患者目前最為理想的腎臟替代治療模式，相較于透析治療腎移植患者的生活質(zhì)量更佳、生存率更優(yōu)、年人均醫(yī)療費用更低。隨著新型免疫抑制劑的應用及外科技術(shù)的成熟，腎移植早期急性排異率已不斷下降，移植腎存活率及患者存活率隨之不斷提高。近年來，國內(nèi)外腎移植數(shù)量均逐年增加，截至2021年底，我國共完成腎移植手術(shù)19 萬例次以上。但腎移植的數(shù)量增長還遠遠跟不上新發(fā)尿毒癥患者人數(shù)的增長，其中，供體器官來源短缺仍然是限制移植手術(shù)開展的關(guān)鍵。

陳江華教授介紹，從1977 年開展第1 例腎移植以來，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心（簡稱“中心”）經(jīng)歷了40 余年腎臟移植實踐與研究的發(fā)展歷程。中心開展了活體供體腎移植、逝者供體腎移植、兒童腎移植、心腎聯(lián)合、肝腎聯(lián)合、胰腎聯(lián)合等各類腎移植手術(shù)。截至2021 年6 月4 日，中心腎移植總數(shù)突破7000 例，是全國首家；同時，腎移植患者及移植腎20 年生存率分別達到80.3%和54.3%，長期生存率和生存質(zhì)量達到國際先進水平。為減少患者創(chuàng)傷、加速康復，中心從2016 年啟用達芬奇機器人輔助下活體供腎取腎術(shù)，截至2022 年6 月30 日，共有351 例活體供體采用了達芬奇手術(shù)。除了活體親屬供腎，自2015 年以來，公民逝世后器官捐獻是我國器官移植供體的唯一合法來源，但隨之而來的供體來源感染成為腎移植早期面臨的主要臨床問題。

陳江華教授說，中心研究人員通過單中心1002 份腎臟保存液標本的微生物污染流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腎保液微生物污染和腎移植圍手術(shù)期感染相關(guān)。多因素危險因素分析發(fā)現(xiàn)，腎保液多重耐藥菌污染是發(fā)生供體來源感染的獨立危險因素。根據(jù)臨床經(jīng)驗，研究人員總結(jié)了腎移植供體來源感染全流程的處理策略：一、進行供體來源感染的多因素評估；二、在器官獲取和移植過程中減少污染，加強供體的血液、腎保液培養(yǎng)監(jiān)測；三、移植后對受體感染的血液、尿液、引流液等病原菌監(jiān)測；四、采取有針對性的抗感染策略。通過以上措施的實施，有效控制了圍手術(shù)期腎移植感染病死率。

陳江華教授指出，排斥仍是影響腎移植長期生存的重要因素，為此中心開展了多項腎移植排斥機制及診療的研究探索。在供體來源游離DNA 在腎移植中作用研究中發(fā)現(xiàn)，血漿供體來源游離DNA 可用于監(jiān)測抗排斥治療中的變化，而尿液供體來源游離DNA 可鑒別BK 病毒腎病和T細胞介導排異。另外，根據(jù)中心腎移植患者的動態(tài)隨訪分析，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后急性排斥失功的甲基化差異，揭示了DNA 甲基化在腎移植術(shù)后急性排斥免疫反應中的潛在調(diào)控機制。中心的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，慢性排斥患者移植腎內(nèi)淋巴管增生，而淋巴管增生與腎功能及患者預后呈負相關(guān)。通過動物實驗，研究人員揭示了重建的淋巴管提供移植抗原的輸送和淋巴細胞激活的途徑，為緩解慢性移植排斥提供了新的治療策略。

陳江華教授介紹，在慢性排斥反應的纖維化過程探索中，中心課題組在慢性排斥移植腎分子病理研究中發(fā)現(xiàn)存在巨噬細胞-成纖維細胞轉(zhuǎn)分化（MMT）現(xiàn)象，且MMT 數(shù)量增多與移植腎慢性排斥后移植腎功能降低顯著相關(guān)。在小鼠慢性排斥模型中進一步證實骨髓來源巨噬細胞通過TGFβ-Smad3 途徑轉(zhuǎn)分化為成纖維細胞的現(xiàn)象。在小鼠腎臟移植急性排斥-慢性排斥動態(tài)模型研究中，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞從促炎-炎癥-慢性化表型演變過程TLR4受體起到具有重要作用。中心課題組通過FOXP3 誘導調(diào)節(jié)性T細胞，同時攜帶接觸式和分泌型免疫調(diào)控分子研制的工程化細胞外囊泡，可有效免疫黏附，實現(xiàn)精準、穩(wěn)定、持續(xù)的同種異體免疫排斥部位藥物投遞，減緩腎移植排異反應，后續(xù)有望應用于臨床治療。

陳江華教授介紹，在國際腎移植研究進展方面，異種移植成為熱點話題。2021 年10 月，美國紐約大學朗格尼醫(yī)學中心移植外科教授團隊完成了一項異種移植的嘗試。他們將基因編輯豬的腎臟通過體外血管移植在1 例受試者的大腿外部，豬腎“工作”了54 h，未發(fā)生超急性排斥反應，且患者異常的肌酐指標在移植后恢復至正常水平。雖然這一研究仍屬于亞臨床試驗，但模型已無限接近于體內(nèi)移植，是一種技術(shù)與倫理的全新突破，需要今后更深入研究證實異種器官移植的臨床價值。此外，新型抗排異藥物如貝拉西普、依庫麗單抗、IgG 特異性裂解酶等以及針對排斥治療新藥的不斷開發(fā)及應用，將為腎移植患者提供更多的獲益。

重新認識腎小球濾過屏障及相關(guān)疾病

中國工程院院士、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心劉志紅教授在題為“重新認識腎小球濾過屏障及相關(guān)疾病”的報告中介紹說，腎單位是腎臟行使其功能的基本單元，腎小球濾過屏障又是其發(fā)揮正常生理作用的重要防線。腎小球濾過屏障由內(nèi)皮細胞、足細胞及腎小球基底膜（GBM）構(gòu)成，它們之間相互依從，協(xié)同完成腎小球濾過屏障的功能。有鑒于此，對其結(jié)構(gòu)成分損傷導致的疾病成為腎臟病研究的重要領(lǐng)域之一，如足細胞病、GBM相關(guān)疾病、Ⅳ型膠原相關(guān)疾病等。隨著基因組醫(yī)學的快速發(fā)展，對于基因突變檢測、基因功能、關(guān)鍵通路及關(guān)鍵細胞亞群的研究越來越深入，尤其是腎小球濾過屏障相關(guān)基因的相繼發(fā)現(xiàn)也在不斷深化人們對腎小球濾過屏障功能調(diào)控機制及相關(guān)疾病的認識。

劉志紅院士介紹，Ⅳ型膠原蛋白及l(fā)aminin 是GBM 的重要組分，在腎小球發(fā)育過程中由內(nèi)皮細胞和足細胞分泌，其基因突變將導致蛋白產(chǎn)物無法形成正常三聚體。GBM 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)疏松且易于被蛋白水解酶水解，不僅失去支撐作用，還將直接對其毗鄰的足細胞、內(nèi)皮細胞造成影響。足細胞作為Ⅳ型膠原及l(fā)aminin 的主要分泌細胞，其功能缺陷將影響GBM 的正常形成和行使其功能。Alport 綜合征（AS）便是上述異常引起的代表性疾病之一。動物模型和臨床患者回顧性隊列研究及RCT 研究均證實，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB），能夠顯著延緩AS 患者蛋白尿發(fā)生并延長腎功能，可將AS 患者發(fā)生ESRD 的時間延長十幾年且早期治療效果更顯著。其所在的中心的分析結(jié)果表明，XLAS 男性患者對ACEI/ARB 治療的反應與基因型明顯相關(guān)，ACEI/ARB 治療將非截斷突變患者進展為ESRD 的時間延遲16 年（從24 ～40 歲），將截斷突變患者進展為ESRD 的時間延遲3 年（從20 ～23 歲）?；贏CEI/ARB 顯著的腎臟保護作用，國內(nèi)外相關(guān)專家共識均推薦ACEI/ARB 作為AS 的標準治療方案。建議XLAS 男性及ARAS患者從確診時即開始ACEI/ARB治 療，XLAS 女 性 及ADAS 患者在出現(xiàn)微量白蛋白尿時開始ACEI/ARB 治療。此外，通過Nrf2 激 動 劑（bardoxolone）抑 制炎癥反應、Anti-miRNA-21 化合物（lademirsen）抗纖維化、內(nèi)皮素A 受體抑制劑（atrasentan）及ARB 和內(nèi)皮素A 受體雙重抑制劑（sparsentan）降低腎小球內(nèi)壓等多通路新藥正在臨床試驗中，CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)、外顯子跳躍療法等潛在基因治療方案有望將為AS 患者治療帶來新希望。對以AS 為代表這類疾病的研究進一步可加深對腎小球濾過屏障的認識，針對目前國內(nèi)相關(guān)基礎(chǔ)研究薄弱，在基因檢測、臨床診斷、疾病治療和規(guī)范管理中存在的問題，可開展有組織的基礎(chǔ)和臨床研究以提高疾病的診斷和治療水平。

IgA 腎病新探索

余學清教授作報告

廣東省人民醫(yī)院、中山大學腎臟病研究所余學清教授在題為“IgA腎病的遺傳學研究進展及探索”的主題報告中介紹說，IgA腎病（IgAN）是臨床最常見的原發(fā)性腎小球疾病，占腎活檢的40%～50%，其臨床病理表型、治療反應及預后具有種族和地域差異性，近年來，其研究團隊基于中國漢族人群開展了IgAN 的系列遺傳發(fā)病機制進行研究。研究人員采用全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）和基因填補，找到了漢族IgAN 患者群體特有的多個遺傳易感位點，并證實相關(guān)基因與炎癥和先天性免疫密切相關(guān)，提示免疫和炎癥在IgAN 發(fā)病機制中起了重要作用。通過對多種族GWAS 數(shù) 據(jù) 進 行Meta-GWAS 研究，發(fā)現(xiàn)了3 個新的易感位點，并證實漢族人群和歐洲高加索人群具有遺傳異質(zhì)性。

在結(jié)構(gòu)變異研究方面，通過拷貝數(shù)變異檢測發(fā)現(xiàn)α-防御素基因低拷貝數(shù)與IgAN 易感性及腎功能受損密切相關(guān)，高加索人群中α-防御素的拷貝數(shù)高于漢族人群，并與患者血清IgA1尤其是糖基化缺失IgA 呈顯著負相關(guān)，提示α-防御素可能是預測IgAN 預后的生物學標志物以及特異性干預靶點。應用表觀基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者B 細胞多個基因的甲基化參與了IgAN 的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)CFB 基因為IgAN與炎癥性腸病的共同易感基因，且CFB 基因的遺傳變異可影響補體激活，進而參與IgAN 的發(fā)病，提示調(diào)控“腸-腎軸”有助于防治IgAN 發(fā)病和進展。

余學清教授介紹，研究人員基于“腸- 腎軸”在IgAN 發(fā)病和進展中的重要作用，探討了多個黏膜部位微生物與IgAN 的關(guān)系，通過微生物組學研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者口腔、咽、腸道、尿液中的微生物組成和功能均發(fā)生了變化，通過16 s 測序分析手段發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者與健康受試者在多種菌的表達水平上存在豐度差異，IgAN 患者口腔和咽中有兩種細菌與血清半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA）的濃度呈正相關(guān)，這兩種細菌可能參與了IgAN 的發(fā)生發(fā)展。為進一步了解Gd-IgA 在IgAN 發(fā)病中的作用，通過聲光學活體動態(tài)成像，觀察到IgAN 患者Gd-IgA 在腎臟沉積的動態(tài)過程，發(fā)現(xiàn)Gd-IgA 在裸鼠腎臟沉積更加強烈，提示Gd-IgA 有特殊的功能和結(jié)構(gòu)，Gd-IgA 的生成可能是遺傳、環(huán)境和免疫因素共同作用的結(jié)果。隨后開展了致病性Gd-IgA 含量檢測、類型分析、特征描述、受體識別條件篩選等研究，在此基礎(chǔ)上借助單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了Gd-IgA 與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合復合體的高分辨三維結(jié)構(gòu)，揭示Gd-IgA 聚集與系膜細胞表面受體沉積過程，從而在分子水平闡釋IgAN 的病理學機制。

余學清教授介紹，隨著新一代測序技術(shù)的廣泛運用，為全面系統(tǒng)了解IgAN 全基因組水平的遺傳變異，包括罕見/低頻變異和結(jié)構(gòu)變異等，其團隊正開展大樣本的IgAN 全基因測序研究（WGS），包括10 000 例IgAN 和健康對照，目前均已測序完成，正在進行數(shù)據(jù)分析工作。相關(guān)研究工作可望進一步揭示IgAN 的遺傳發(fā)病機制，為IgAN 的精準預測和治療提供科學依據(jù)。未來的腎臟病研究將以患者為中心，將病因暴露、結(jié)構(gòu)改變、功能關(guān)聯(lián)與臨床結(jié)局結(jié)合起來，開展多組學研究的進一步探索。

提高對血栓性微血管病認識

鄭州大學第一附屬醫(yī)院趙占正教授在題為“血栓性微血管病診治進展”的報告中介紹說，血栓性微血管病（TMA）是一組少見的急性臨床病理綜合征，特點為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和微循環(huán)血栓形成引起廣泛器官損傷，腎臟是常被累及的器官之一。TMA 分為血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒癥綜合征（HUS）以及其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性TMA。其中TTP 發(fā)病與血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏有關(guān)，分為遺傳性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。當患者表現(xiàn)典型臨床“五聯(lián)征”：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，診斷TTP 不難。如果血漿ADAMTS13活性＜10%，則可確診TTP，iTTP常檢出ADAMTS13 IgG 抗體。疑似患者推薦使用PLASMIC 評分系統(tǒng)，積分6 ～7 分診斷TTP 敏感性為81.7%、特異性71.4%。

趙占正教授強調(diào)，中高度疑似TTP 的患者應盡快治療，不必等待ADAMTS13 活性及抑制物或IgA 抗體測定結(jié)果。治療上首選血漿置換，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、卡帕珠單抗。卡帕珠單抗可阻斷VWF 與血小板結(jié)合，防止微血栓形成，在TTP 發(fā)病早期使用獲益最大。對治療無效或復發(fā)的iTTP 可選用其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A 等。血漿置換后，如果出現(xiàn)危及生命的出血時可考慮血小板輸注。病情穩(wěn)定后可選用阿司匹林，對減少復發(fā)有一定作用。乙酰半胱氨酸可降低vWF 多聚化程度，有輔助治療作用。目前，重組人ADAMTS13正在開展Ⅲ期臨床試驗，尤其適合cTTP 的預防性治療。

趙占正教授介紹，HUS 包括典型HUS 和非典型HUS（aHUS）。典型HUS 是感染產(chǎn)志賀毒素的大腸桿菌（STEC）所致，aHUS 與補體旁路途徑異常激活導致內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)，符合HUS“三聯(lián)征”：血小板減少、微血管性溶血性貧血、腎臟損害，腹瀉同時找到STEC 感染證據(jù)，排除TTP 和繼發(fā)性TMA后則可診斷典型HUS，如無STEC感染證據(jù)則診斷為aHUS?？寡a體因子H 抗體陽性或補體相關(guān)蛋白基因突變可協(xié)助診斷aHUS。

趙占正教授說，典型HUS 以對癥支持治療為主，抗生素的使用仍存爭議。aHUS 應盡快開始血漿置換，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。C5 抑制劑依庫珠單抗阻止C5b-9 生成，可用于治療aHUS；雷夫利珠單抗是一種長效C5 抑制劑可降低給藥頻率；新一代C5 抑制劑Crovalimab 正在進行Ⅲ期臨床試驗。一般情況下不建議將血小板輸注用于HUS 的治療，有腎臟替代治療指征時應聯(lián)合透析治療。趙占正教授強調(diào)，臨床要提高對TMA 的認識，及時診斷和治療，可降低患者病死率、CKD 發(fā)生率及透析依賴率。（封面圖為中國工程院院士、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心劉志紅教授）