耿爽，王鳳榮

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種涉及血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血管平滑肌異常增殖和遷移、脂質(zhì)過氧化沉積、血管基質(zhì)改變等多個(gè)過程的慢性病理狀態(tài)，它是引起冠心病、腦梗死等心腦血管疾病的主要原因之一[1]，據(jù)報(bào)道[2]，中國(guó)心血管病患病率及死亡率仍處于不斷上升的階段，因此對(duì)于AS的防治引起人們的高度重視。中醫(yī)古籍中并無“動(dòng)脈粥樣硬化”記載，根據(jù)其致病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，可將AS歸為“脈痹”“中風(fēng)”等范疇[3]。中醫(yī)從整體觀念出發(fā)，認(rèn)為氣病及血，血病及氣，氣血失和致痰瘀互結(jié)、脈道澀滯是AS的主要中醫(yī)病機(jī)。現(xiàn)代研究表明，AS的諸多危險(xiǎn)因素如高血脂、高血糖、吸煙、炎癥、衰老等能夠誘導(dǎo)線粒體損傷，導(dǎo)致ATP生成減少、氧化應(yīng)激、細(xì)胞過度死亡等，從而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展[4]。因此，基于“氣-線粒體”相關(guān)性理論，探討氣血失和與線粒體功能障礙導(dǎo)致AS的理論聯(lián)系。

1 氣血失和是AS主要的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)的整體觀起源于“氣一元論”[5]，認(rèn)為氣是構(gòu)成天地間萬物的本原?！暗郎弧?，一即元?dú)鈁6]。《靈樞·決氣》曰：“余聞人有精、氣、津、液、血、脈，余意以為一氣耳?！睔馐侨梭w生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，元?dú)獠及l(fā)全身，能化血行血，主宰人體的各項(xiàng)生理功能。氣血理論始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“人之所有者，血與氣耳”?！堆C論》中指出“氣為血之帥，血為氣之母”，系統(tǒng)的總結(jié)了氣血相關(guān)理論。陳瑞芳教授認(rèn)為氣為人體之本，氣血互根互用，內(nèi)化關(guān)聯(lián)生理之臟腑官體周身，中生關(guān)聯(lián)心理之聲動(dòng)情神，外應(yīng)關(guān)聯(lián)自然界之氣味音色方季，內(nèi)外一體，動(dòng)態(tài)相關(guān)，均以氣血為用[7]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“血?dú)獠缓希俨∧俗兓?。”可見氣血與人的生理病理密切相關(guān)。

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，人們面臨的社會(huì)環(huán)境壓力較大，在生活方式和飲食習(xí)慣上都發(fā)生了改變，情志方面更易于肝氣郁結(jié)，飲食習(xí)慣上更偏于肥甘厚味。肝氣郁結(jié)會(huì)使全身氣機(jī)郁滯不暢，進(jìn)而影響血的運(yùn)行，久之形成瘀血，而瘀血會(huì)進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，最終氣血失和，脈道澀滯，形成AS；長(zhǎng)期肝氣郁結(jié)或偏嗜肥甘厚味會(huì)傷及脾胃，脾失健運(yùn)致氣血生化乏源而氣虛，水谷不化而痰濁內(nèi)生，《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)到血管，血管無氣，必停留而瘀”。在《景岳全書·痰飲》中又提到言：“痰涎皆本氣血，若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血?dú)饧闯商迪?。”故氣病所致氣血失和，痰瘀互結(jié)，脈道澀滯，進(jìn)而形成AS。由此可見，氣血失和是AS主要的中醫(yī)病機(jī)，臨床應(yīng)以調(diào)氣血、通脈道來防治AS?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“治病之要訣，在明白氣血”,指出治病的關(guān)鍵在于調(diào)和氣血?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分幸蔡岢隽?“疏其氣血，令其調(diào)達(dá)，而致和平”的治療方法[8]。

2 氣-線粒體相關(guān)性理論

2.1 氣

氣的思想是《黃帝內(nèi)經(jīng)》的核心學(xué)術(shù)思想之一，中醫(yī)學(xué)的諸多理論均建立在氣理論的基礎(chǔ)之上。氣的概念被廣泛地用來解釋宇宙和生命的起源、組成、變化及關(guān)系，以及人體的健康、疾病等各個(gè)方面[5]。如《醫(yī)方考·氣門》中提到曰：“氣化即物生，氣變即物易，氣盛即物壯，氣弱即物衰，氣正即物和，氣亂即物病，氣絕即物死?！笨梢姎馀c生命的關(guān)系十分密切，氣存在于整個(gè)生命的過程中[9]。從氣的功能上來說，氣能行血、津、精液，激發(fā)機(jī)體的各項(xiàng)生理活動(dòng)，促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育，能維持體溫，能護(hù)衛(wèi)機(jī)體，能維系機(jī)體內(nèi)外的整體聯(lián)系。氣化是精氣、血、津液等物質(zhì)新陳代謝和能量的相互轉(zhuǎn)化過程[10]。因此，認(rèn)為氣是構(gòu)成生命最根本的物質(zhì)，也是維持人體生命活動(dòng)的動(dòng)力源泉。

2.2 線粒體

線粒體是存在于大多數(shù)細(xì)胞中的擁有著兩層膜結(jié)構(gòu)和自身遺傳物質(zhì)的半自主性細(xì)胞器。線粒體醫(yī)學(xué)始于1959年，內(nèi)共生學(xué)說認(rèn)為線粒體起源于細(xì)菌，被真核生物吞噬后，達(dá)成互利共生的關(guān)系，最終演變?yōu)榫€粒體。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)線粒體保留了許多細(xì)菌祖先的痕跡，有著雙膜和環(huán)狀基因組，并且可以不斷移動(dòng)、分裂和融合，形成一個(gè)動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)[11]。線粒體除了對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行氧化分解給機(jī)體提供能量之外,還參與免疫反應(yīng)、生物合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞間分子信號(hào)等作用，有研究發(fā)現(xiàn)線粒體參與廣泛的先天免疫通路，發(fā)揮信號(hào)平臺(tái)的作用，以及參與程序性細(xì)胞死亡、鈣穩(wěn)態(tài)、氨基酸、脂類、核苷酸和血紅素的生物合成過程[12-13]。同時(shí)線粒體不斷進(jìn)行融合、裂解(線粒體動(dòng)力學(xué))和自噬(線粒體自噬)，可以監(jiān)控線粒體質(zhì)量和維持細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量的相對(duì)穩(wěn)定(線粒體穩(wěn)態(tài))，以保證對(duì)機(jī)體的能量供應(yīng)和物質(zhì)新陳代謝[14]。

2.3 氣與線粒體的相關(guān)性

Wallace博士[15]首先提出了線粒體與氣之間的聯(lián)系，他提出了用中藥可能會(huì)研究出一些未被發(fā)現(xiàn)的線粒體相關(guān)通路，可為治療線粒體相關(guān)疾病提供新策略。中醫(yī)認(rèn)為“氣者，人之根本也”，然而氣到現(xiàn)在仍然不能用現(xiàn)代技術(shù)來確切的衡量。線粒體被認(rèn)為是生命的能量之源。中醫(yī)系統(tǒng)中的氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中的線粒體都是生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，在向機(jī)體提供能量、促進(jìn)物質(zhì)和能量轉(zhuǎn)化方面具有相似的作用。宇宙萬物的生成、發(fā)展、衰亡無不根源于氣化。氣生形，形化氣，氣聚則形生，氣散則形亡；線粒體生成ATP的過程就是物質(zhì)分解代謝的過程，當(dāng)線粒體功能障礙時(shí)，物質(zhì)分解代謝停止，那么生命也會(huì)停止。此外，許多研究者提出氣與線粒體在特性和功能上有許多相似之處[16-17]。林飛等[13]將氣與線粒體的相關(guān)性總結(jié)為五點(diǎn)：(1)均來自自然界；(2)均是構(gòu)成生命的微小物質(zhì)；(3)均為生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，負(fù)載著生命現(xiàn)象；(4)功能相似。線粒體產(chǎn)生能量的同時(shí)還具有生物合成、免疫、調(diào)節(jié)等作用；氣主宰整個(gè)生命活動(dòng)，有化生如血、精、津液等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)節(jié)陰陽五行、防御等作用；(5)病理變化相似。線粒體功能障礙和氣病均可表現(xiàn)出生命體多系統(tǒng)、多組織、多器官的代謝紊亂，功能失調(diào)，臨床癥狀表現(xiàn)多樣。因此提出了氣與線粒體相關(guān)性理論。

Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芪可以改善線粒體功能，使ATP生成顯著增加，抗氧化能力顯著增強(qiáng)，ROS水平降低等。Wong等[18]研究也證明益氣藥可以增加H9C2心肌細(xì)胞線粒體ATP生成。張曉杰等[19]研究發(fā)現(xiàn)，電鏡觀察抑郁模型(氣郁致氣血不和型)大鼠海馬CA3區(qū)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體損傷，細(xì)胞發(fā)生凋亡。劉凱等[20]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)血藥可通過調(diào)和氣血對(duì)抗阿霉素對(duì)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)與功能的破壞。這些實(shí)驗(yàn)均可說明氣病與線粒體功能障礙有關(guān)，調(diào)氣(氣血)可以緩解線粒體功能障礙。又因?yàn)闅庋ジビ?，氣病及血，血病及氣，氣血失和而致機(jī)體能量不足，痰瘀互結(jié)，脈道澀滯形成AS。線粒體功能障礙可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、脂質(zhì)堆積、炎癥反應(yīng)等而進(jìn)一步促進(jìn)AS的形成。故基于“氣-線粒體”相關(guān)性理論從氣血失和探討線粒體功能障礙與AS的關(guān)系。

3 線粒體功能障礙與AS

線粒體功能障礙主要表現(xiàn)為能量生成減少、ROS生成增多、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)胞過度死亡等，其機(jī)制可能有氧化應(yīng)激、線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)、累積的線粒體DNA(mtDNA)損傷等[21]，AS的危險(xiǎn)因素可以通過激活這些機(jī)制引起線粒體功能障礙，從而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。

3.1 線粒體ROS、氧化應(yīng)激與AS

線粒體不僅是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，也是ROS首要攻擊的對(duì)象，當(dāng)ROS累積過多時(shí)會(huì)使線粒體功能受損[21-22]。高脂、高糖、吸煙等AS危險(xiǎn)因素可以增加線粒體ROS的生成，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，線粒體功能受損，當(dāng)線粒體超氧陰離子生成增多時(shí)，還可與一氧化氮(NO)反應(yīng)引起硝基化應(yīng)激(nitrosative stress)。氧化應(yīng)激和硝基化應(yīng)激不僅增加ROS產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)；還可以使線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，減少ATP生成，進(jìn)一步損傷線粒體功能，促進(jìn)AS[23-24]。大量ROS可激活p38信號(hào)，選擇性地誘導(dǎo)NF-κB通路，介導(dǎo)IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，這些信號(hào)通路誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞合成分化、遷移和增殖，導(dǎo)致脂質(zhì)積聚進(jìn)而促進(jìn)AS[25]。ROS堆積還會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)受到抑制使得內(nèi)皮細(xì)胞NO生成減少，氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成減少會(huì)促進(jìn)在AS發(fā)生中關(guān)鍵作用的因素發(fā)生，如LDL氧化、內(nèi)皮細(xì)胞激活和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、激活等[26]。ROS及其修飾的ox-LDL涉及AS的各個(gè)病理過程，ox-LDL可激活LOX-1，二者結(jié)合產(chǎn)生一系列下游效應(yīng)而促進(jìn)AS的形成[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合物多種酶的活性，減慢呼吸鏈的電子傳遞，使線粒體ROS生成增多，進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)和AS形成[28]。此外，被氧化的脂質(zhì)可以作為一種炎癥刺激，使單核細(xì)胞遷移并分化成吞噬氧化脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的遷移、增殖，進(jìn)而促成AS[29]。

3.2 mtDNA損傷與AS

mtDNA的損傷或缺陷也可以直接或間接的影響AS的發(fā)生，由于mtDNA位于線粒體基質(zhì)，無組蛋白的保護(hù)，并且靠近ROS的生成位點(diǎn)，易受到氧化損傷，mtDNA氧化損傷會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，又因?yàn)閙tDNA缺少DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，所以極易發(fā)生突變[30]。已有研究表明，累積的mtDNA的損傷和ROS的生成過多，都與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[31-32]。mtDNA損傷可以促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步影響AS[33]。另外，mtDNA缺陷可能會(huì)不受ROS的影響直接促進(jìn)AS和后期斑塊易損性，隨著年齡增長(zhǎng)或長(zhǎng)期高脂飲食，mtDNA損傷會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，通過對(duì)平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的作用促進(jìn)AS[34]。mtDNA突變小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，mtDNA突變可能在不增加氧化應(yīng)激的情況下驅(qū)動(dòng)早衰表型，從而表明導(dǎo)致生物能量缺乏的mtDNA突變可能會(huì)促進(jìn)衰老過程[35]。過多衰老的血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等會(huì)介導(dǎo)AS的發(fā)生發(fā)展，且AS斑塊中衰老的血管平滑肌細(xì)胞易導(dǎo)致斑塊趨于不穩(wěn)定及破裂，從而增加急性臨床風(fēng)險(xiǎn)[4]。

3.3 細(xì)胞死亡與AS

大量研究發(fā)現(xiàn)，線粒體ROS、游離脂肪酸、線粒體內(nèi)ATP耗竭、線粒體膜電位降低、鈣離子等可以刺激線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(mPTP)長(zhǎng)時(shí)間、不可逆開放，使得ATP合成停止，大量的ROS生成，線粒體膜通透性升高，線粒體發(fā)生腫脹，導(dǎo)致線粒體外膜破裂，釋放出ROS、損傷的mtDNA、細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子等，通過激活Caspase通路引起細(xì)胞凋亡[21]。線粒體也可以通過心磷脂發(fā)出危險(xiǎn)信號(hào)，心磷脂是一種通常存在于線粒體內(nèi)膜的脂質(zhì)。當(dāng)線粒體功能障礙時(shí)，心磷脂會(huì)在線粒體外膜招募、結(jié)合并激活NRLP3炎癥小體，通過激活Caspase通路誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并產(chǎn)生炎癥因子IL-18、IL-1β[36-37]。血管內(nèi)皮細(xì)胞過度凋亡或焦亡，導(dǎo)致不可逆的內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞過度死亡，血管壁結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)脂質(zhì)堆積，炎癥因子釋放，大量吞噬細(xì)胞聚集形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而促成AS的形成[38]。由此可見，線粒體功能障礙與AS密切相關(guān)。故認(rèn)為線粒體功能障礙(氣病)是“氣血失和”所致AS的病理學(xué)基礎(chǔ)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)認(rèn)為氣病及血，血病及氣，氣血失和是AS的主要病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙是AS發(fā)生發(fā)展的重要因素，而中醫(yī)的“氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的線粒體無論是從形態(tài)、生理功能還是病理改變上都有高度的相似性、關(guān)聯(lián)性，在中醫(yī)氣血理論的指導(dǎo)下，氣病會(huì)致氣血失和，從而會(huì)表現(xiàn)出一系列的病理改變。因此基于“氣-線粒體”相關(guān)性理論從氣血失和的角度來探討線粒體功能障礙對(duì)AS的影響，提出了線粒體功能障礙是氣血失和所致AS的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋這一假說。在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面有研究者發(fā)現(xiàn)氣血失和型大鼠出現(xiàn)了線粒體損傷[19]，也有研究者發(fā)現(xiàn)運(yùn)用調(diào)和氣血的中藥方能夠緩解線粒體損傷[20]。在臨床運(yùn)用上，陳慧等[39]提到中醫(yī)藥在通過調(diào)理氣血來防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)上顯示出較高的有效性和安全性，調(diào)理氣血類中成藥在中國(guó)被廣泛應(yīng)用于ASCVD患者的一、二級(jí)防治。但是目前仍缺少以調(diào)和氣血角度來驗(yàn)證中醫(yī)藥通過對(duì)線粒體損傷的保護(hù)機(jī)制而改善AS的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，這也是本課題組接下來深入探究的一個(gè)方向。從氣血失和角度來探討線粒體功能障礙對(duì)AS的影響,不僅豐富了中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域?qū)S發(fā)病機(jī)制的解釋，為臨床中西醫(yī)結(jié)合防治AS提供了新策略，還為之后課題組從此角度深入研究中醫(yī)藥防治AS的分子機(jī)制拓展了新思路。