范峻峰

(桂林市第二人民醫(yī)院 廣西 桂林 541001)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome；ARDS)是有心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭的臨床綜合征。屬于臨床上相對常見的危重疾病，其發(fā)生具有一定的偶然因素，臨床癥狀則一般表現(xiàn)為血氧急劇降低以及雙肺滲出、肺水腫。因?yàn)锳RDS可導(dǎo)致患者快速死亡以及快速加重病情，臨床上對其展開了大量研究，目前臨床上ARDS表現(xiàn)為肺泡彌散功能障礙導(dǎo)致的低氧血癥、呼吸困難、肺急性滲出及肺水腫，肺纖維化。一般來說，在出現(xiàn)肺泡彌散功能障礙時(shí)，臨床上已經(jīng)可以觀測到，但是很難確診為ARDS，因此對其的治療大多數(shù)為一般的呼吸支持以及其他藥物，對于患者的早期診斷、預(yù)測、風(fēng)險(xiǎn)評估能力相對有限。為提升對ARDS患者的診斷、治療，相關(guān)學(xué)者將研究目光對準(zhǔn)了生物標(biāo)志物，通過病理生物學(xué)的角度分析多種與ARDS相關(guān)的生物標(biāo)志物，以更好的理解ARDS發(fā)生后相關(guān)特征變化，以及各類損傷及纖維化[1]。通過對各類生物標(biāo)志物的研究，能夠?yàn)榕R床診斷提供新的思路，有助于更快的完成對急性呼吸窘迫綜合征的臨床診斷，并更早的標(biāo)記存在ARDS高風(fēng)險(xiǎn)人群，予以及早預(yù)防，盡可能的降低其的出現(xiàn)，以提升患者的最終預(yù)后效果。本文基于此對近期急性呼吸窘迫綜合征的生物標(biāo)志物的研究新進(jìn)展以及其在臨床的應(yīng)用價(jià)值予以總數(shù)，以為臨床診療、預(yù)測提供參考，現(xiàn)全文如下。

1 急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)生物標(biāo)志物

1.1 急性滲出標(biāo)志物

急性滲出期為ARDS早期病變表現(xiàn)，該階段的表現(xiàn)一般是一種炎癥誘發(fā)的肺泡內(nèi)水腫，一般伴有彌散性肺泡損傷，此階段會出現(xiàn)大量的與肺泡損傷相關(guān)的特異性蛋白釋放，其可直接進(jìn)入體液循環(huán)系統(tǒng)[2]。

肺泡上皮由I型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)(AECI、AECII)組成，該類細(xì)胞在屏障功能、表面活性物質(zhì)生成具有重要作用。AECI細(xì)胞覆蓋了90%～95%的用泡上皮表面，有助于肺泡液體清除，保證屏障功能的完整性，AECⅡ細(xì)胞則有很強(qiáng)的自我平衡功能，并介導(dǎo)了上皮修復(fù)進(jìn)程。肺上皮源性生物標(biāo)志物主要為AECI、AECⅡ克拉拉細(xì)胞蛋白(CC)，早期與細(xì)胞破損釋放相關(guān)標(biāo)志蛋白有關(guān)，后期則與參與細(xì)胞修復(fù)及纖維化的標(biāo)志蛋白有關(guān)。

1.2 特異性蛋白

CC16是克拉拉細(xì)胞的特異性蛋白，該類細(xì)胞位于終末細(xì)支氣管，其可參與氣道毒物代謝和細(xì)胞再生。在多數(shù)相對嚴(yán)重的肺部疾病中，如呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、肺部創(chuàng)傷后肺炎等疾病中均會出現(xiàn)血清CC16水平升高情況，但是整體來說其雖然可以作為ARDS的標(biāo)志物，但是對于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的效能都相對有限[3]。不過CC16在ARDS的診斷中，其敏感度及特異度均相對較高，且其預(yù)后價(jià)值體現(xiàn)在血清水平升高后的回落程度，回落程度大提示修復(fù)速度快。但是需要進(jìn)一步觀察研究其對于ARDS的價(jià)值，目前尚未應(yīng)用于臨床。

1.3 內(nèi)皮損傷相關(guān)標(biāo)志物

促血管生成素(angiopoietin；Ang，AngⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)是與新生血管密切相連的蛋白，其會直接參與血管的新生、重塑、維持，在ARDS等急性肺部發(fā)生后，AngII可快速增加，導(dǎo)致血管通透性快速升高，也就是出現(xiàn)滲出情況，因此在ARDS患者中可通過觀察Ang II確認(rèn)血管滲出情況以及風(fēng)險(xiǎn)[5]。但是Ang是否具有作為ARDS的評估標(biāo)志物，目前爭議較大，尚未應(yīng)用于臨床。不過國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AngII可以在一定程度上預(yù)測ARDS的發(fā)生，其發(fā)現(xiàn)AngII水平越高的ARDS風(fēng)險(xiǎn)者出現(xiàn)ARDS的概率越高[6]。另有對照研究顯示，在同樣疾病的重癥患者中，出現(xiàn)ARDS患者的AngII水平顯著高于未見ARDS患者[7]。由此可見，其可以AngII可以用于ARDS的早期預(yù)測，并對臨床診斷提供參考，但是具體臨界值尚待進(jìn)一步研究論證。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)，其的主要功能就是調(diào)節(jié)人體的血管生成，正常情況下承認(rèn)的血管相對穩(wěn)定，VEGF的水平較低，但是在出現(xiàn)血管損傷或者腫瘤誘導(dǎo)的情況下其會水平會快速升高，以促進(jìn)血管生成。目前研究顯示ARDS會造成血管內(nèi)皮損傷，其會破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，并激活相關(guān)炎癥反應(yīng)，增加血管微水腫。同時(shí)其而激活的淋巴細(xì)胞釋放介質(zhì)進(jìn)入微血管，導(dǎo)致血管通透性增加。該情況可造成血管泄漏及潛在水腫，相關(guān)炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF)、凝血酶、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平會出現(xiàn)異常[4]。VEGF在血管的生成-維持中具有決定性的作用[8]。國外早期文獻(xiàn)顯示，ARDS高風(fēng)險(xiǎn)組、ARDS罹患組、一般對照組的VEGF水平均存在顯著差異，其中ARDS罹患組最高，高風(fēng)險(xiǎn)組次之[9]。后續(xù)研究分析顯示，ARDS患者4d血清VEGF水平升高與其的病死率呈現(xiàn)正相關(guān)。但是同時(shí)有國內(nèi)文獻(xiàn)顯示，肺泡灌洗VEGF呈現(xiàn)較低水平，其的升高與患者的轉(zhuǎn)歸情況呈現(xiàn)正相關(guān)[10]。相關(guān)學(xué)者為研究其出現(xiàn)該情況的機(jī)制，進(jìn)行了對照分析，結(jié)果顯示，VEGF的水平升高、下降與肺部損傷的關(guān)系并不顯著，但是與肺水腫呈現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)[11]。后續(xù)進(jìn)一步研究顯示，VEGF的水平與肺部細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)顯著關(guān)系，因此VEGF可以作為ARFS的預(yù)后分析參考，目前已經(jīng)部分應(yīng)用于醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)地區(qū)。

1.4 炎癥因子

ARDS雖然不屬于典型炎癥疾病，但是其發(fā)病后可誘發(fā)大量炎癥因子，因此通過部分炎癥因子在一定程度上可以確認(rèn)ARDS的嚴(yán)重程度，預(yù)測其后續(xù)變化，評估特殊患者的ARDS風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α；TNF-α)是一種活化單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥標(biāo)志物，其實(shí)一種炎癥、腫瘤、膿毒癥、器官組織損傷的上游信號。國外內(nèi)早期研究均顯示，ARDS發(fā)生一段時(shí)間后，患者體內(nèi)的TNF-α?xí)霈F(xiàn)明顯升高，其在一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為有助于為ARDS的預(yù)測以及評估提供參考[11]。但是后續(xù)研究顯示，TNF-α在ARDS患者的早期發(fā)病中僅有極少數(shù)患者能夠被檢出，因此又被質(zhì)疑能否為ARDS的診斷、預(yù)后提供參考。但近些年，臨床醫(yī)學(xué)又開始研究TNF-α對于治療效果的判斷，相關(guān)文獻(xiàn)均顯示治療效果理想的ARDS患者的TNF-α顯著低于治療效果較差的患者，因此其可能能夠?yàn)榕R床療效判斷提供參考，但是仍然需要進(jìn)一步論證[12]。

白介素6、白介素8(Interleukin 6、interleukin 8；IL-6、IL-8)屬于白介素炎癥標(biāo)志物，其主要是由活化單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生，其均屬于促炎細(xì)胞。據(jù)相關(guān)對照研究顯示，48h內(nèi)ARDS發(fā)病患者的IL-6水平顯著高于48h內(nèi)ARDS未發(fā)病患者。另外有文獻(xiàn)顯示，ARDS患者的IL-6水平、ARDS高風(fēng)險(xiǎn)患者、ARDS低風(fēng)險(xiǎn)者、健康者的IL-6水平之間呈現(xiàn)顯著差異，且呈現(xiàn)遞減狀態(tài)。因此IL-6可以作為ARDS的風(fēng)險(xiǎn)評估參考標(biāo)志物，其可以提示患者肺部首次損傷程度以及治療狀態(tài)。IL-8在ARDS患者中的作用，主要體現(xiàn)在觀察發(fā)展，IL-8對于組織器官損傷的敏感程度相對較高，大量的研究顯示組織器官損傷患者的IL-8水平或者存在組織損傷風(fēng)險(xiǎn)者的IL-8水平顯著高于一般患者群體?？傊甀L-6在ARDS的發(fā)病預(yù)測具有顯著價(jià)值，而IL-8則在ARDS發(fā)病后的MODS預(yù)測具有顯著價(jià)值，但是兩者均未應(yīng)用于臨床，因?yàn)槟壳皩τ谂R界值標(biāo)準(zhǔn)尚有爭議，需要進(jìn)一步分析，但是研究前景廣泛。

2 ARDS生物標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用意義

2.1 早期診斷

目前臨床上對于ARDS的診斷主要依靠影像學(xué)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室診斷以及臨床信息，雖然可以極為準(zhǔn)確的診斷ARDS，但是耗時(shí)相對較長，因此部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始推薦將生物標(biāo)志物用于ARDS的診斷。據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)顯示，將CC16、AngII、IL-6等標(biāo)志物用于ARDS的診斷中具有良好的診斷效能，聯(lián)合診斷靈敏度與特異性均超過90%。尤其是炎癥因子，不但可以判斷ARDS的罹患還可以進(jìn)行早期預(yù)測，但是目前對其的臨界值尚不明確，有待進(jìn)一步分析。

2.2 生物標(biāo)志物評估ARDS預(yù)后

AngII同樣對于預(yù)后具有一定的價(jià)值，另外，肺泡內(nèi)皮及肺微血管系統(tǒng)損傷也可導(dǎo)致肺泡內(nèi)凝血因子的積聚、凝血纖溶系統(tǒng)失衡，最終導(dǎo)致肺泡及肺血管中纖維蛋白沉積，發(fā)生肺纖維化。其中血漿纖溶酶原激活物抑制劑I(Plasma plasminogen activator inhibitor I，PAI-I)是纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，可抑制纖溶過程，促進(jìn)血栓形成，是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。據(jù)先關(guān)文獻(xiàn)顯示，血漿PAI-I是ARDS患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明PAI-I可以用于ARDS的預(yù)后預(yù)測。

2.3 分型判斷

ARDS可以分為肺內(nèi)疾病所致以及肺外疾病所致，目前臨床上對于兩種類型的肺部疾病的治療方案存在顯著差異，準(zhǔn)確的鑒別ARDS的分型能夠極大的提升治療的針對性。但是ARDS一般無法通過病理學(xué)檢測來進(jìn)行類型鑒別，生物標(biāo)志物對其的鑒別具有重要價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

目前ARDS的發(fā)病率處于穩(wěn)定狀態(tài)，但是其死亡率極高，因此對其進(jìn)行深入研究具有重要價(jià)值。目前對于ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)成熟，準(zhǔn)確率理想，但是早期診斷及鑒別診斷的能力有待進(jìn)一步研究。生物標(biāo)志物則在一定程度上能進(jìn)行早期診斷和鑒別診斷。另外通過生物標(biāo)志物可以在一定程度上判斷患者后期疾病發(fā)展，予以及時(shí)的針對性處理，以降低患者的死亡率?？傊飿?biāo)志物對于ARDS的發(fā)生、診斷、鑒別、預(yù)后均具有顯著價(jià)值。

但是目前各項(xiàng)研究均處于實(shí)驗(yàn)室狀態(tài)，臨床應(yīng)用相對較少，各項(xiàng)技術(shù)的臨界值也需要確認(rèn)，后續(xù)研究仍然有廣泛的空間，另外通過多項(xiàng)ARDS生物標(biāo)志物是否能夠進(jìn)一步提升診斷效能，在快速診斷的同時(shí)判斷患者的病情、預(yù)后，進(jìn)行更具針對性的處理，也是值得進(jìn)一步深入分析的問題。