楊星星，朱永蘋，蕭慧瑩，何玉蓉，韓健,盧鑫

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000; 2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

0 引言

消化性潰瘍(Peptic ulcer, PU) 是一種每年影響全球約400 萬人的慢性潰瘍，其黏膜缺損比黏膜肌層更深并到達黏膜下層，主要位于胃和十二指腸[1-3]。國內(nèi)胃鏡檢查人群中PU 的占比在10.3%至32.6%之間[4]，PU 的自然復發(fā)率較高，1 年的自然復發(fā)率為60%～80%[5-6]，研究證實PU 與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染、家族發(fā)病情況及不良生活飲食習慣等相關[7]，其中，HP 感染對胃黏膜屏障的損害已被公認為PU 的主要致病因素[8]。因HP 具有誘發(fā)炎癥和逐步降解胃上皮能力，已被公認為胃癌的Ⅰ類致癌物[9]，盡管三聯(lián)或四聯(lián)療法被廣泛用于HP 感染的一線治療，但由于HP耐藥性增加[10]，導致PU 頻繁復發(fā)[11]。而藥物不良反應大，長期服藥依從性差且精神壓力大，費用亦相應增加，造成生活質量顯著降低[12]。目前，中醫(yī)藥以其理想的療效、不良反應少的安全性等優(yōu)點，逐漸被國內(nèi)外人士所接受[13]。

PU 在中醫(yī)學屬“胃痛”“嘈雜”及“胃瘍”等，PU 以胃氣不暢或經(jīng)絡失于濡養(yǎng), 導致脾胃升降失調(diào), 不通或失榮則痛為基本病機[14]。近年來，大量的臨床醫(yī)學研究表明，中醫(yī)藥治療和中西醫(yī)結合治療能有效緩解PU 患者臨床癥狀，改善PU 患者胃黏膜病理形態(tài)[15]，提高PU 患者生活質量水平和臨床療效，降低PU 的復發(fā)率[16]?？梢泽w現(xiàn)出中醫(yī)對PU 有獨特優(yōu)勢，需要有效挖掘并傳承與發(fā)揚[17]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對消化性潰瘍的認識

1.1 定義、臨床表現(xiàn)

消化性潰瘍（Peptic ulcer, PU）是指消化道黏膜在各種致病因素作用下發(fā)生炎癥反應和壞死性病變, 其病變深度超過黏膜肌層，到達黏膜下層，常發(fā)生于食管、胃或十二指腸、胃空腸吻合口附近或含有胃黏膜Meckel 憩室內(nèi)等與胃酸分泌有關的消化道黏膜，其中以胃潰瘍、十二指腸潰瘍最常見[1,2]。PU 臨床上可見的典型的臨床癥狀是持久的、反復的、規(guī)律的上腹痛，常伴腹脹、反酸、燒心、惡心、噯氣、嘔吐、局部中上腹部壓痛, 可有失眠或脈搏緩慢、全身或局部多汗等神經(jīng)功能綜合征, 是較為常見的消化系統(tǒng)疾患[18]。

1.2 病因與發(fā)病機制

導致PU 的主要原因與HP 的感染、使用非甾體類抗炎藥（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）、胃酸和胃蛋白酶的侵襲、父母遺傳影響、胃腸收縮蠕能力異常、自身壓力與精神因素、飲食習慣和居住環(huán)境等相關。目前，較為公認的潰瘍的發(fā)生源自于以上病因的攻擊與保護胃黏膜防御物質的失衡，而抵御損傷保護胃黏膜的防御元素，大體包括胃黏液/重碳酸鹽的物質屏障、黏膜自身防御屏障、前列腺素（Prostaglandin，PG）合成、黏液-碳酸氫鹽-磷脂防御屏障、黏膜下血供情況、黏膜細胞自我更新和表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）合成等，在諸多破壞因素中，HP 感染和NSAID 為主要因素[19]。

HP 感染率發(fā)展中國家較發(fā)達國家高，我國成人感染率在30%～80%[20]。HP 感染破壞胃黏膜保護屏障，已被公認是PU 的主要致病因素[8]，深層次研究對于HP 感染的患者應如何采用高效、安全的治療方法，是目前研究熱點之一[21]。研究表明NSAID 可抑制COX-1，減少前列腺素合成，引起黏膜血供減少，削弱黏膜的防御，影響胃黏膜的修復和重建，導致黏膜糜爛、潰瘍形成[22]。

1.3 西醫(yī)治療

一旦確診出PU，應采取不良反應少又正確有效的治療方法，必要時調(diào)整治療方案。治療方法包括藥物的基礎治療、胃鏡下治療等保守治療方式，若保守治療癥狀反復難愈，還可選擇外科手術治療，除此之外要及時合理治療并發(fā)癥等。治療的目的在于消除病因，控制癥狀，促進潰瘍愈合，預防復發(fā)和減少并發(fā)癥。

1.3.1 一般治療

主要在于減少刺激因素以緩解癥狀，提高病人的生活質量。目前正服用非甾體抗炎藥者，應立即停服；而對于必須長期服用此類藥物的潰瘍患者，亦應告誡其今后注意慎用。

1.3.2 藥物治療

1.3.2.1 降低胃酸藥物

包括制酸藥物及抑酸藥物兩類。制酸藥物降低胃酸，是通過與胃內(nèi)鹽酸化學作用，形成鹽和水中和胃酸造成的。常見有含鋁的氫氧化鋁、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸氫鈉等。抑酸藥物包括H2 受體拮抗劑（Histamine 2 receptor antagonists，H2RA）和質子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）。PPI 通過不可逆地抑制胃壁細胞里的H+-K+-ATP 特定酶，使其失去活性，直接影響其細胞內(nèi)的H+離子的交換，導致其不能轉移至胃腔，從而抑制胃酸分泌[23]。H2RA 則是通過競爭性抑制胃壁細胞H2 受體發(fā)揮抑制胃酸分泌作用，降低基礎、夜間、進食后胃酸分泌[24]。因此PPI 抑制胃酸分泌作用較H2RA 更強，作用更持久。常見PPI 藥物如：奧美拉唑、蘭索拉唑和艾司奧美拉唑。有研究發(fā)現(xiàn)[25]，質子泵抑制劑相比于比H2 受體拮抗劑，包括潰瘍愈合速度，潰瘍出血以及緩解PU 的癥狀方面效果更好。PPI 主要通過肝微粒體中的代謝酶CYP2C19 完成代謝，不同PPI 被 CYP2C19 代謝的程度不同而存在一定差異。因為CYP2C19 其具有基因多態(tài)性，所以不同患者對于質子泵抑制劑的治療反應不同。對于CYP2C19 代謝快類型，PPI 往往需要加倍劑量，或者選擇受基因多態(tài)性影響小的PPI。

1.3.2.2 胃粘膜保護劑

胃粘膜保護劑，主要是為了促進防御和黏膜修復，以利潰瘍組織再生、修復，增強消化性潰瘍愈合質量。一般具有以下作用的可稱胃黏膜保護劑[26]：①增加胃黏膜血液供應；②包括增強保護胃屏障作用胃黏液和碳酸氫鹽分泌增加；③可降低胃蛋白酶活性；④穩(wěn)定胃的表皮細胞膜及其溶酶體，減少胃細胞自溶；⑤促進PG、EGF 等胃腸激素釋放和上皮細胞更新，加強黏膜的防御屏障。胃粘膜保護劑可分為鋁劑、前列腺素類、鉍劑、萜衍生物、抗氧自由基類[27]。具體包括硫糖鋁、膠體果膠鉍、瑞巴派特、依卡倍特鈉、鋁碳酸鎂、米索前列醇等[28]。

1.3.2.3 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）相關性潰瘍治療

根除HP 不僅可使大多數(shù)HP 相關性潰瘍患者完全治愈，還可有效防止?jié)儚桶l(fā)和并發(fā)癥。近年來研究顯示[29]，無鉍劑的雙劑量、高頻PPI+阿莫西林聯(lián)合療法在根除幽門螺桿菌中顯示出不錯的效果。據(jù)報道，該方案在幾個單獨的試驗中達到了與四聯(lián)療法相似的根除率，根除率從 84.7% 到 95.3%不等。該方案相對簡單，易于實施，患者依從性高，藥物不良反應少，為臨床醫(yī)生在實踐中提供了另一種選擇。[30-31]除了上述基于PPI 的方案外，最近還引入了基于鉀離子競爭性酸阻滯劑的方案。與傳統(tǒng)的PPI 通過不可逆地抑制胃壁細胞中的H+-K+-ATP 酶不同，鉀離子競爭性酸阻滯劑是一類新型藥物，可競爭性阻斷胃H+-K+-ATP 酶的鉀離子活性，對胃酸分泌有很強的抑制作用，且持續(xù)時間更長，完全不受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響。基于鉀離子競爭性酸阻滯劑——沃諾拉贊（Vonoprazan）的在根除幽門螺桿菌的方案治療中顯示出與基于PPI 的治療方案相似甚至更高的根除率，這為醫(yī)生提供了新的選擇方案。

1.3.2.4 非甾體類抗炎藥（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）相關潰瘍的治療

長期使用非甾體抗炎藥是導致消化性潰瘍和上消化道并發(fā)癥（如穿孔和出血）風險增加的主要原因之一，是胃潰瘍和十二指腸潰瘍發(fā)生的獨立危險因素，而根除HP 后使用非甾體抗炎藥可降低潰瘍發(fā)生風險[32-33]。一個包含8780 名參與者的納入10 項隨機對照試驗的薈萃分析顯示[34]，PPI 在預防低劑量阿司匹林相關性潰瘍（OR=0.12，95%CI為0.02-0.65) 和 出 血(OR=0.32，95%CI 為0.13-0.79)方面優(yōu)于H2RA；與對照組相比，PPI 降低了低劑量阿司匹林相關的上消化道潰瘍（OR=0.16，95%CI 為0.12-0.23）和出血（OR= 0.27，95%CI 為0.16-0.43）的風險。

2 中醫(yī)對于消化性潰瘍的認識

2.1 病名概況

在中醫(yī)的歷史文獻里并無PU 一病名，但依據(jù)其持久的、反復的、規(guī)律的上腹痛，伴噯腐吐酸等典型臨床癥狀，可參考中醫(yī)“胃痛”“嘈雜”及“胃瘍”等病論治?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》云：“……胃病者，腹?脹，胃脘當心而痛，上支兩脅……”初步闡述胃痛病因病機、臨床表現(xiàn)及治療。胃痛的發(fā)病原因有外邪侵犯、飲食內(nèi)傷、情志不暢、脾胃虛弱等，氣機失調(diào)，胃氣壅塞不通，病痛隨來[35]。中醫(yī)學關于胃痛的記載，始見于《內(nèi)經(jīng)·靈樞》：“中脘穴屬胃，隱隱痛者，胃脘痛也?！敝翓|漢末年著名醫(yī)家張仲景云：“傷寒六七日……心下痛，按之石硬者，大陷胸湯主之……”這里的心下痛即是胃脘痛?！端貑枴づe痛病篇》：“飲食自倍，腸胃乃傷?！闭f明飲食不節(jié)是胃痛原因之一。金元四大家之一的李東垣在《蘭室秘藏》卷中首次單列“胃脘痛門”進行章節(jié)論述，從理法方藥獨立闡述胃痛病癥。明代中后期開始醫(yī)家逐步認為“……古方九種心痛……皆在胃脘，而實不在心也?！编须s是陣發(fā)性胃部不適病證，如《景岳全書》云：“……嘈雜一癥，或作或止，其為病也，則腹中空空，若無一物，似饑非饑，似辣非辣，似痛非痛，而胸膈懊槡……或食已而復嘈……而漸見胃脘作痛?！蔽腐?yōu)椤禛B/T 16751.1——1997 中醫(yī)臨床診療術語——疾病部分》標準病名，指胃絡受損而致潰瘍。癥見胃脘疼痛、反復發(fā)作，甚則可見便血、嘔血等。多因情志郁怒、飲食不節(jié)，或因外邪侵擾等，脾胃運化失常、飲食停滯、氣滯血瘀,胃絡損傷而致。2017 年，中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會起草形成的“消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識意見”里，增加了“胃瘍”作為PU 的中醫(yī)病名術語[18]。

2.2 病因病機

古今對PU 有著豐富的研究，現(xiàn)代學者認為PU屬于脾胃病證的胃痛?！端貑枴吩唬骸柏赎幩咎臁癫∥鸽洚斝亩础！毖载赎幐文臼栊故С＃肝感纬筛挝甘Ш?。明代虞摶《醫(yī)學正傳·胃脘痛》曰“……初致病之由，多因縱態(tài)口腹，喜好辛酸，態(tài)飲熱酒煎嚼……故胃烷疼痛?！蔽闹兄赋鲲嬍巢还?jié)可致胃痛。明代張介賓《景岳全書·心腹痛》云“胃脘痛證……然因食因寒，亦無不皆起于氣……所以治痛之要……皆當以理氣為主?！蔽闹兄靥岢鰵鈾C郁滯導致胃痛這一病機，治療時應理氣為要。

胃痛的發(fā)病原因以外邪侵犯、飲食內(nèi)傷、情志不暢、脾胃虛弱等多見，氣機失調(diào)，胃氣壅塞不通，病痛隨來[36]。胃痛的發(fā)病機制隨著疾病的進展而發(fā)生動態(tài)變化，胃痛初期是實證，如飲食不當引起中焦氣機失調(diào)的早期就是佐證，病久脾胃功能受損，則出現(xiàn)虛證，因虛受邪，則形成虛實夾雜證，若因虛過用辛熱或苦寒，則形成寒熱錯雜證，若兼夾氣滯血瘀、痰瘀阻滯則為實，治療可予健脾理氣和胃、化痰祛濕行瘀[37]。胃痛發(fā)病部位在胃，與肝、脾密切相關。

脾氣虛弱，或脾潤不及，或胃燥太過，或脾陽不足，皆可使胃腑失于濡養(yǎng)而痛。李東垣《脾胃論》指出“脾胃虛則九竅不通”?！丁短绞セ莘健吩唬骸捌⑽刚摺癁闅庋瓭欚B(yǎng)身形，榮于肌肉也。”胃受納腐熟，脾則傳輸水谷精微，以濡養(yǎng)周身四肢百骸[38]。脾胃運化失職，氣機不暢，生化乏源，失于濡潤而不榮則痛。脾胃虛寒，易兼寒邪、食滯或濕濁等。[39]有學者認為脾陽受損，痰濁內(nèi)生，中阻于胃，陽郁不達, 陰火郁結, 水濕不化，陰火傷胃陰，以致胃腑“不榮則痛”，日久則可出現(xiàn)胃陰虧虛證與脾胃虛寒證。也有學者認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“百病借由脾胃衰而生”，消化性潰瘍發(fā)病由正虛而“邪氣”——幽門螺桿菌與精神因素所致[40]。

肺主氣，肝主疏泄，肺宣發(fā)肅降失司，治節(jié)失常，金不制木，或肝氣郁結，橫逆犯胃克脾土，脾胃升降失常而胃痛；亦有飲食積滯，壅塞胃氣或寒凝胃陽，氣滯血瘀或瘀阻胃絡或濕熱蘊結證，胃氣痞塞等不通則痛[41-42]。《雜病源流犀燭·胃痛》認為肝氣犯胃，不通則痛。《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“……氣血不和，百病乃變化而生……”。清代葉桂的《臨證指南醫(yī)案·胃脘痛》曰“夫痛則不通，通字需究氣血陰陽……初病在經(jīng)，久痛入絡……則可知其治氣治血之當然也?！泵鞔_治胃痛治氣血的重要性。段海辰[43]亦認為消化潰瘍的病理關鍵是氣血失調(diào)?！夺t(yī)學正傳·胃脘痛》云：“……清痰食積郁于中，七情九氣觸于內(nèi)……痰火煎熬……妨礙升降，故胃脘疼痛?！闭J為痰瘀阻滯，壅塞不通則胃痛。

總之，胃痛的發(fā)病，常常以脾胃功能失常為基礎，即胃中氣機不暢，郁郁不行，升降不能，失和于胃，日久易出現(xiàn)虛證與實證相互夾雜，氣滯不通則血困于脈、瘀阻不通，或寒化或熱化致陰陽不調(diào)錯雜于內(nèi)的復雜病理變化，甚至導致危重病候。

2.3 中醫(yī)治療

2.3.1 辨證論治

中醫(yī)學對消化性潰瘍有著豐富的治療經(jīng)驗，現(xiàn)代醫(yī)家在理論上也不斷拓展創(chuàng)新。謝竹藩[44]認為消化性潰瘍應該重視寒熱辨證，并提出垂體——腎上腺軸機能狀態(tài)可以反應消化性潰瘍的寒性、熱性。周學文[45]根據(jù)消化性潰瘍的“紅、腫、熱、痛”特點，引入中醫(yī)外科的“消、托、補”法，提出“內(nèi)瘍”說，認為脾胃虛弱為基礎，濕熱邪毒，瘀阻胃絡而引發(fā)潰瘍。蔡淦[46]亦認為消化性潰瘍屬于內(nèi)瘍，以健脾扶正，解毒生肌為治法，提出的“中焦如衡,非平不安”遣方用藥治則。甘愛萍[47]根據(jù)胃鏡下潰瘍病灶的分期，提出以“收斂生肌，護胃涼血，防治傳變”為法，分期治之。A1 期潰瘍治以涼血止血、收斂生肌、清熱解毒利濕；A1 期潰瘍治以清熱解毒、涼血消腫、收斂止血、化濕和中；H1 期潰瘍治以扶正健脾、收斂生肌、化瘀定痛、養(yǎng)胃陰；H2 期潰瘍治以清熱涼血、健脾益胃、理氣和中；S1、S2 期為潰瘍則以養(yǎng)陰益胃、固護脾土。周仲瑛[48]認為潰瘍初期以肝胃不和證、濕熱中阻證、脾胃虛弱證多見，而潰瘍后期則以滯血瘀多見。治療上分別予疏肝行氣法、清熱化濕法、溫中健脾法與活血化瘀法。仝小林[49]基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“伏邪”“痹證”理論提出治療消化性潰瘍的“臟腑風濕”新學說。對于寒濕邪氣伏于中焦胃腸導致“脾胃系風濕病”，提出溫中除濕之法，使中氣流轉，伏邪外出。

2.3.2 分子層面研究與系統(tǒng)評價

近來，現(xiàn)代醫(yī)家不僅在理論上不斷豐富拓展，在系統(tǒng)評價與作用機制結合分子層面也進行了大量且深入的研究。研究顯示[50]，理中湯可通過TLR-2/MyD88 信號通路顯著增加胃黏膜前列腺素E2（PGE2）水平和一氧化氮（NO），并降低胃潰瘍大鼠中高水平的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和丙二醛（MDA），以增強抗氧化防御系統(tǒng)、減輕促炎細胞因子、刺激細胞保護介質的產(chǎn)生保護胃黏膜，從而促進潰瘍愈合。蒙曉冰[51]選取120 例肝胃氣滯型胃潰瘍患者作為研究對象，隨機分為治療組60 例和對照組60 例，對照組采用西藥三聯(lián)（奧美拉唑腸溶膠囊，克拉霉素膠囊，阿莫西林膠囊）口服，治療組半夏瀉心湯加減口服，結果治療組臨床療效總有效率96.7% 顯著高于對照組83.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。且研究提示半夏瀉心湯加減通過降低血清胃泌素(GAS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)等炎性因子和炎性介質的釋放和提升血清超氧化物歧化酶(SOD)，血清組織三葉因子(TFF2)、EGF、血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等細胞因子水平刺激細胞遷移和增殖，促進潰瘍組織新血管形成，促進黏膜再生與修復，加快潰瘍組織的愈合進程。[52]一個納入了13 項隨機對照試驗，包含1334 名患者的薈萃分析顯示，小柴胡湯在治療消化性潰瘍上提高臨床有效率方面優(yōu)于常規(guī)藥物治療（質子泵抑制劑、組胺-2 受體拮抗劑、胃黏膜保護劑和幽門螺桿菌靶向藥物）（RR：1.20，P=0.0007），包括胃痛 (RR: 0.36，95% CI 為0.19-0.68，P= 0.002)，食 欲 不 振（RR：0.30，95% CI 為0.15-0.61，P= 0.0009），腹脹（RR：0.61，95% CI 為0.39-0.96，P= 0.03）和嘔吐（RR：0.33，95% CI 為0.19-0.55，P＜0.0001) ；減 少 不 良事件 (RR: 0.23，95%CI 為0.07-0.69，P= 0.009)。小柴胡湯作為單一療法和輔助療法都能顯著提高總臨床有效率（RR：1.22，95% CI 為1.15-1.30，P＜0.00001）。大 量 研究表面單味中藥可治療消化性潰瘍，有些可以抑制或者殺死HP。如厚樸[53-54]可通過調(diào)節(jié)p53 信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路、阻斷核因子κB(Nuclear factorκB，NF-κB)信號通路等抑制炎癥細胞因子，調(diào)控細胞增殖和凋亡，抑制胃酸分泌，刺激胃腸黏膜上皮細胞更新，改善胃黏膜血供和增強黏膜屏障來發(fā)揮治療消化性潰瘍的作用。又如黃連、黃芩、茯苓、黃芪、三七、蒼術、丁香、花椒、廣藿香、乳香、生姜、甘草等可直接抑制或殺死HP，甚至抑制HP 對胃黏膜的損傷，抗炎，抑酸，保護粘膜，抗?jié)兊淖饔肹55-65]。

3 小結

綜上所述，PU 是常見多發(fā)疾病，西醫(yī)、中醫(yī)對于治療本病各有優(yōu)勢和劣勢。現(xiàn)代醫(yī)學認為，Hp感染和NSAID 損害胃黏膜是消化性潰瘍的重要致病因素，用于根治Hp 的含PPI 的三聯(lián)及含鉍劑的四聯(lián)藥物，胃粘膜保護劑被廣泛應用于治療PU，PU 發(fā)病率有所下降。但隨著HP 耐藥性增加，PU頻繁復發(fā)，由于長期服藥依從性差，藥物不良反應大，且精神壓力大，費用亦相應增加，造成生活質量顯著降低。而包含分子層面的大量的臨床醫(yī)學研究及文獻報道表明，中醫(yī)藥治療能有效緩解PU 患者臨床癥狀，改善PU 患者胃黏膜病理形態(tài)，提高PU 患者生活質量水平和臨床療效，降低PU 的復發(fā)率。但很多只是停留在個人或學派臨床經(jīng)驗總結。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，更契合研究中醫(yī)的新方法RWS，可為傳承創(chuàng)新中醫(yī)開辟新思路、新道路。如利用“中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）”等大數(shù)據(jù)技術挖掘分析診療PU 的思路及用藥思路，發(fā)現(xiàn)PU 診斷及和治療規(guī)律，總結核心經(jīng)驗，可進一步提高臨床診治療效及診治成功率，為中醫(yī)傳承與發(fā)揚，也為臨床提供指導性幫助。