袁勇軍，丁鈺涵，陳秋平，楊 華，曾 禮

(1.浙江萬(wàn)里學(xué)院，浙江 寧波 315100；2.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622；3南昌大學(xué)化學(xué)學(xué)院 江西 南昌 330031)

3，5-二氯苯甲酸為一重要中間體化合物[1-5]，可廣泛應(yīng)用于涉及到?；氲姆磻?yīng)，如合成信號(hào)分子?；呓z氨酸內(nèi)酯衍生物。

傳統(tǒng)的3，5-二氯苯甲酸合成有兩條路線，路線一是以3，5-二氯甲苯(3，5-dichlorotoluene)為原料，具體工藝為在185℃下，向3，5-二氯甲苯中通入氯氣經(jīng)過(guò)光照的催化生成3，5-二氯三氯芐。再向生成物中加入發(fā)煙硫酸后再攪拌反應(yīng)30 h，將產(chǎn)物先進(jìn)行冷卻再通過(guò)加入強(qiáng)堿生成鹽后再酸化的方法進(jìn)行純化。合成路線如圖1所示：

圖1 3，5-二氯苯甲酸合成路線一Fig.1 One of The Synthesis Routes of 3,5-Dichlorobenzoic Acid

此法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，原料3，5-二氯甲苯難得且其價(jià)格甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目標(biāo)產(chǎn)物的價(jià)格。而且此法需運(yùn)用大量的酸堿，會(huì)產(chǎn)生大量廢液，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)角度還是環(huán)保角度，此法都不適合如今的工業(yè)化生產(chǎn)。

第二條傳統(tǒng)的3，5-二氯苯甲酸合成路線是以3，5-二氯乙苯(3，5-dichloroethylbenzene)為原料，具體工藝為在75 ℃～80 ℃下，3，5-二氯乙苯在堿性條件下經(jīng)次氯酸鈉的氧化得到對(duì)應(yīng)鹽，再經(jīng)過(guò)酸化得到3，5-二氯苯甲酸。合成路線如圖2所示：

圖2 3，5-二氯苯甲酸合成路線二Fig.2 The Second Synthesis Route of 3,5-Dichlorobenzoic Acid

此法較路線一進(jìn)行了優(yōu)化，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，但總體來(lái)說(shuō)原料依舊昂貴且產(chǎn)生大量廢液，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)[6-8]。

為解決傳統(tǒng)合成路線原料不易獲得，收率低，工藝污染大等問(wèn)題[9-11]。本文研究了一條新的合成路線，以期為3，5-二氯苯甲酸合成提供更環(huán)保，簡(jiǎn)潔高效的方法。

1 材料方法

1.1 試劑

2-硝基苯甲酸、鋅粉、氯化銨、鹽酸，亞硝酸鈉，硫酸銅等均購(gòu)自阿拉丁(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。所有試劑均為分析純級(jí)。

1.2 方法

1.2.1 鄰氨基苯甲酸的合成

該工藝中原料為硝基苯甲酸，通過(guò)鋅粉在氯化銨溶液中，將其硝基還原成氨基，得到鄰氨基苯甲酸。反應(yīng)方程式如圖3所示：

圖3 鄰氨基苯甲酸的合成反應(yīng)方程式Fig.3 The Synthetic Reaction Equation of Anthranilic Acid

具體操作如下：稱(chēng)取8.4 g(0.05 mol)鄰硝基苯甲酸，14.6 g(0.225 mol)活化的鋅粉以及18.7 g(0.4 mol)氯化銨于250 mL的三口燒瓶中，加入100 mL蒸餾水，加熱至回流，2 h反應(yīng)完畢。用布氏漏斗趁熱抽濾，過(guò)濾掉未反應(yīng)的鋅粉，然后待濾液自然冷卻至室溫，有大量黃白固體析出。再將濾液進(jìn)行抽濾，得到黃白色固體，干燥后稱(chēng)量，測(cè)其熔點(diǎn)測(cè)為141 ℃～142 ℃。譜圖為：1H-NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ：12.58(s,1H)，7.20～7.15(m,1H)，7.11(t，J=7.6 Hz,1H)，7.07～7.08(m,,1H),6.75～6.77(m,1H)，5.32(s,2H)；ESI-MS m/z(%)：138.0566([M+H]+)。

1.2.2 2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的合成

該工藝中，原料為上述所得鄰氨基苯甲酸，將其與氯氣進(jìn)行取代反應(yīng)，得到2-氨基-3，5-二氯苯甲酸。反應(yīng)方程式如下圖所示：

圖4 2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的合成反應(yīng)方程式Fig.4 The Synthetic Reaction Equation of 2-Amino-3,5-Dichlorobenzoic Acid

具體操作如下：取13.7 g(0.1 mol)鄰氨基苯甲酸以及200 mL醋酸、50 mL蒸餾水于500 mL四口燒瓶中，并加入0.1 g三氯化鐵作為催化劑，升溫至30 ℃后，約3 h內(nèi)向燒瓶中緩慢通入15.6 g(0.22 mol)氯氣，不斷攪拌反應(yīng)。此反應(yīng)需嚴(yán)格檢查裝置氣密性并做好尾氣吸收工作，3.5 h反應(yīng)結(jié)束后通入氮?dú)鈱⑽捶磻?yīng)的氯氣以及氯化氫氣體吹出。將反應(yīng)液抽濾，取濾餅在真空干燥箱中干燥，干燥后得到白色固體16.2 g，測(cè)其熔點(diǎn)為242 ℃～244 ℃(文獻(xiàn)值240 ℃)。譜圖為：1H-NMR(600 MHZ，DMSO-d6)δ：13.34(s，1H)，7.69(d，J=2.5 Hz，1H),7.64(d，J=2.5 Hz，1H),6.92(s，2H)；ESI-MS m/z(%)：203.965 3([M-H]-)。

采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)影響反應(yīng)的4個(gè)參數(shù)，即溫度，氯氣量，反應(yīng)時(shí)間，溶劑含水量進(jìn)行優(yōu)化，每一個(gè)因素設(shè)計(jì)3個(gè)水平。正交設(shè)計(jì)表頭如表1：1.2.3 3，5-二氯苯甲酸的合成該工藝中，原料為上步所得2-氨基-3，5-二氯苯甲酸，先與亞硝酸鈉反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)重氮鹽，再被異丙醇還原脫氨基得到所需產(chǎn)物。反應(yīng)方程式如圖5所示：

表1 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的正交實(shí)驗(yàn)因素水平Tab.1 Orthogonal experimental factor levels for the synthesis of 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid

圖5 合成3，5-二氯苯甲酸的反應(yīng)方程式Tab.5 The reaction equation for the synthesis of 3,5-dichlorobenzoic acid

具體操作如下：取3.8 g(0.055 mol)亞硝酸鈉配置成35%的溶液。稱(chēng)取10.3 g(0.05 mol)2-氨基-3，5-二氯苯甲酸和0.1 g硫酸銅于三口燒瓶中，再加入30 mL異丙醇15 mL濃鹽酸20 mL蒸餾水作為溶劑，升溫至80 ℃后溶液開(kāi)始回流，在劇烈攪拌下向2-氨基-3，5-二氯苯甲酸溶液中緩慢滴加配置好的亞硝酸鈉溶液，保溫反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，有棕色固體析出，抽濾，干燥后得灰白固體，測(cè)其熔點(diǎn)為181 ℃～182 ℃(文獻(xiàn)值為186 ℃～188 ℃)。譜圖為：1H-NMR(600 MHZ，DMSO-d6)δ：13.72(s，1H)，7.91(t，J=2.0 Hz，2H),7.86(d，J=2.0 Hz，2H)；ESI-MS m/z(%)：188.943 8([M-H]-)。

采用響應(yīng)曲面法對(duì)影響反應(yīng)的3個(gè)參數(shù)即濃鹽酸的量，亞硝酸鈉的量，硫酸銅的量進(jìn)行優(yōu)化，采用中心組合設(shè)計(jì)，如下表所示：

表2 響應(yīng)曲面實(shí)驗(yàn)因素水平及編碼Tab.2 Response Surface Experiment Factor Levels and Coding

3 結(jié)果

3.1 鋅粉和氯化銨添加量對(duì)鄰氨基苯甲酸合成的影響

采用單次單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分別考察反應(yīng)中鋅粉和氯化銨的添加量。通過(guò)固定其他反應(yīng)條件即0.05 mol鄰硝基苯甲酸，0.4 mol氯化銨，100 mL水，恒溫100 ℃，考察不同鋅粉添加量對(duì)反應(yīng)得率的影響。通過(guò)固定其他反應(yīng)條件即0.05 mol鄰硝基苯甲酸， 0.225 mol鋅粉，100 mL水，恒溫100 ℃，考察不同氯化銨添加量對(duì)反應(yīng)得率的影響。

此步反應(yīng)中的原料鄰硝基苯甲酸以及產(chǎn)物鄰氨基苯甲酸都能溶解于熱水中，故溶劑直接選用水。反應(yīng)隨著溫度上升反應(yīng)速率和轉(zhuǎn)化率都有所升高，控制反應(yīng)溫度為100 ℃即可。鋅粉還原反應(yīng)需在酸性條件下進(jìn)行，但如果直接使用鹽酸溶液會(huì)使反應(yīng)過(guò)于劇烈，同時(shí)鋅粉會(huì)和鹽酸反應(yīng)造成大量無(wú)謂消耗。常采用廉價(jià)高效的氯化銨作為提供質(zhì)子的物質(zhì)。故鋅粉以及氯化銨的用量為此反應(yīng)的重要參數(shù)。

鋅粉的量/mol圖6 鋅粉添加量對(duì)反應(yīng)收率的影響Fig.6 Effect of zinc powder addition on reaction yield

鋅粉的量/mol圖7 氯化銨添加量對(duì)反應(yīng)收率的影響Fig.7 Effect of ammonium chloride addition on reaction yield

理論上還原1 mol的硝基成氨基所消耗的鋅粉量為3 mol，不過(guò)此反應(yīng)是固液兩相反應(yīng)，為使反應(yīng)更加充分需增大反應(yīng)接觸面積，鋅粉的用量往往要大于理論值。由上圖可以看出，鋅粉量少時(shí)反應(yīng)進(jìn)行不夠徹底，量過(guò)多后期處理時(shí)也可能造成一定的損失，取4.5當(dāng)量時(shí)收率達(dá)到最大值86.4%。

此反應(yīng)要使得硝基被還原成氨基，則反應(yīng)需要在酸性條件下進(jìn)行才能生成目的產(chǎn)物。氯化銨的加入既是為了維持酸性條件同時(shí)也為此反應(yīng)提供質(zhì)子使反應(yīng)能順利進(jìn)行，理論上還原1 mol的硝基成氨基需要消耗6 mol的H+，但實(shí)際氯化銨的用量也需過(guò)量。由上圖可以看出，氯化銨用量為9當(dāng)量時(shí)收率達(dá)到最大值88.7%，繼續(xù)加大量無(wú)意義。

根據(jù)以上單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，此反應(yīng)中反應(yīng)溫度100 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h，n(2-硝基苯甲酸):n(鋅粉):n(氯化銨)=1:4.5:9時(shí)，收率最大為88.7%。

3.2 不同變量對(duì)2-氨基-3，5-二氯苯甲酸合成的影響

苯環(huán)上鹵素的親電取代反應(yīng)活性在較強(qiáng)的極性溶劑以及三氯化鐵這類(lèi)路易斯酸或者金屬鐵的催化下能夠被大大加強(qiáng)[12,13]。該工藝中反應(yīng)本質(zhì)是苯環(huán)上發(fā)生親電取代。首先氯氣在催化劑的作用下生成了帶正電的親電試劑Cl+，再與苯環(huán)反應(yīng)生成σ絡(luò)合物，最后σ絡(luò)合物失去H+得到一氯取代產(chǎn)物。因?yàn)榇朔磻?yīng)中原料鄰氨基苯甲酸含有氨基能極大活化苯環(huán)，因此一氯取代物還能進(jìn)一步發(fā)生親電取代生成二氯取代物[14]，從而得到目的產(chǎn)物氨基-3，5-二氯苯甲酸。

此反應(yīng)是鄰氨基苯甲酸中苯環(huán)上的氯化反應(yīng)。其中氨基是第一類(lèi)定位基，羧基是第二類(lèi)定位基，所以理論上本氯化反應(yīng)會(huì)優(yōu)先取代三號(hào)位以及五號(hào)位的氫[15]。

溶劑方面，原料鄰氨基苯甲酸在醋酸中溶解性良好，并且目的產(chǎn)物2-氨基-3，5-二氯苯甲酸不溶于醋酸，這樣利于產(chǎn)物的分離，因此選醋酸為反應(yīng)溶劑。此反應(yīng)的副產(chǎn)物是氯化氫，可以通過(guò)溶劑中加入少量水來(lái)溶解生成的氯化氫從而調(diào)節(jié)pH以使轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大。其他影響反應(yīng)的條件經(jīng)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3：

表3 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Orthogonal Experimental Results for The Synthesis of 2-Amino-3,5-Dichlorobenzoic Acid

從上表可知，依據(jù)各因素的R值的大小(RB>RA>RD>RC)，對(duì)此反應(yīng)影響最大是通氯量，其次是反應(yīng)溫度，含水量以及通氯時(shí)間影響較小。綜合來(lái)看，本實(shí)驗(yàn)中收率較高的方案為：反應(yīng)溫度為40 ℃，氯氣通入量為2.2當(dāng)量，通氯時(shí)間為4 h，溶劑含水量為25%。以此參數(shù)再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，最后反應(yīng)收率達(dá)到84.3%。

3.3 不同變量對(duì)3，5-二氯苯甲酸合成的影響

上述所得2-氨基-3，5-二氯苯甲酸經(jīng)重氮化脫氨基生成3，5-二氯苯甲酸，但同時(shí)生成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的重氮鹽也能與2-氨基-3，5-二氯苯甲酸中的氨基發(fā)生反應(yīng)形成偶氮化合物。因此需要加入少量硫酸銅來(lái)起到轉(zhuǎn)移電子的作用，使生成的重氮鹽更容易被還原從而減少副反應(yīng)的發(fā)生。

重氮化反應(yīng)一般在低溫下進(jìn)行[16-18]，但2-氨基-3，5-二氯苯甲酸呈酸性且不溶于水，它難以在常溫甚至低溫下與鹽酸形成對(duì)應(yīng)鹽酸鹽，也就難以在低溫下與亞硝酸鈉反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)重氮鹽。不過(guò)這同時(shí)也說(shuō)明了2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的重氮鹽有著一定的穩(wěn)定性，它不會(huì)過(guò)快地發(fā)生分子間的耦合或者被氧化。所以此反應(yīng)采用了高溫重氮法，在較高溫度下2-氨基-3，5-二氯苯甲酸能溶于異丙醇中，易于與鹽酸反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽[19,20]。所以主要影響因子是鹽酸、亞硝酸鈉、催化劑硫酸銅的投料量。

表4中，試驗(yàn)組1～14是析因試驗(yàn)，試驗(yàn)號(hào)15～20是中心試驗(yàn)，中心試驗(yàn)重復(fù)六次，用以估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差。通過(guò)Design Expert軟件對(duì)表中數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸擬合，得收率對(duì)各自變量之間的多元回歸模型方程為方程(1)。

Y=72.74-1.65X1-2.41X2+3.67X3-2.32X12-4.28X22+4.77X32+16.25X1X2+1.13X1X3-0.75X2X3

(1)

通過(guò)對(duì)該模型方差分析和顯著性檢驗(yàn)，且該模型的相關(guān)系數(shù)R2=0.979，校正決定系數(shù)AdjR2=0.961，預(yù)測(cè)相關(guān)系數(shù)PredR2=0.846。顯著性分析中，當(dāng)P<0.05時(shí)，即表示該項(xiàng)指標(biāo)顯著，本模型對(duì)產(chǎn)率所建立的回歸模型是顯著的(P<0.000 1)，失擬項(xiàng)不顯著(P=0.050 6)。說(shuō)明，此模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合度較好，試驗(yàn)失擬項(xiàng)小，因此可用該回歸方程代替真實(shí)點(diǎn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。各因子的一次項(xiàng)和二次項(xiàng)都顯著，交互項(xiàng)中只有X1X2顯著(P<0.000 1)，說(shuō)明鹽酸和硝酸鈉的添加量之間存在交互作用，因?yàn)樗麄冊(cè)隗w系中都能起到酸的作用，表示二者交互作用的3D響應(yīng)面圖如圖8所示：

表4 響應(yīng)曲面優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其結(jié)果Tab.4 Response Surface Optimization Experimental Design and Results

圖8 鹽酸和亞硝酸鈉添加量對(duì)反應(yīng)收率的相應(yīng)曲面圖Figure 7 Corresponding surface plots of hydrochloric acid and sodium nitrite additions to reaction yields

利用Design expert軟件，對(duì)方程(1)進(jìn)行分析，求得收率的最大預(yù)測(cè)值為92%，各主要因素的最佳反應(yīng)條件為鹽酸(37%，w/w)18.11 mL，亞硝酸鈉55.3 μmol，硫酸銅添加量為97.52 mg。按上述最佳條件開(kāi)展了3組驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得到收率的實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值相似，證明該模型合理有效。

4 討論

4.1 還原法合成鄰氨基苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理

此反應(yīng)是硝基在酸性條件下被鋅粉還原成氨基，反應(yīng)歷程為有著電子轉(zhuǎn)移得失的還原反應(yīng)。Zn(還原劑)在此反應(yīng)中一直提供著電子，而氯化銨在此反應(yīng)中不斷提供H+，Zn失去的電子轉(zhuǎn)移到硝基的N上，得到了離子自由基后再與H+結(jié)合，然后再接受電子生成新的離子自由基而后再和H+結(jié)合，如此往復(fù)直至硝基完全被還原成氨基。具體反應(yīng)歷程如圖9。

圖9 還原法合成鄰氨基苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理Fig.9 Reaction Mechanism of Reduction Synthesis of Anthranilic Acid

4.2 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理

此反應(yīng)的本質(zhì)是苯環(huán)上發(fā)生親電取代。苯環(huán)上鹵素的親電取代反應(yīng)活性在較強(qiáng)的極性溶劑以及鄰氨基苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理FeCl3這類(lèi)路易斯酸或者金屬鐵的催化下能夠被大大加強(qiáng)。首先氯氣在催化劑的作用下生成了帶正電的親電試劑Cl+，再與苯環(huán)反應(yīng)生成σ絡(luò)合物，最后σ絡(luò)合物失去H+得到一氯取代產(chǎn)物。此反應(yīng)中原料含有氨基能極大活化苯環(huán)，因此一氯取代物還能進(jìn)一步發(fā)生親電取代生成二氯取代物。具體反應(yīng)歷程如圖10。

圖10 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理Fig.10 Reaction mechanism for the synthesis of 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid

4.3 合成3，5-二氯苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理

2-氨基-3，5-二氯苯甲酸經(jīng)重氮化脫氨基生成3，5-二氯苯苯甲酸，同時(shí)反應(yīng)中生成的重氮鹽也能與2-氨基-3，5-二氯苯甲酸中的氨基發(fā)生反應(yīng)形成偶氮化合物。反應(yīng)中加入少量硫酸銅起到轉(zhuǎn)移電子的作用，能使得生成的重氮鹽更容易被還原從而減少副反應(yīng)的發(fā)生。具體反應(yīng)歷程如圖11。

圖11 合成3，5-二氯苯甲酸的反應(yīng)機(jī)理Figure 11 Reaction mechanism for the synthesis of 3,5-dichlorobenzoic acid

5 結(jié)論

(1)以2-硝基苯甲酸為原料合成鄰氨基苯甲酸，經(jīng)單次單因素條實(shí)驗(yàn)結(jié)果，此反應(yīng)中反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，n(2-硝基苯甲酸):n(鋅粉):n(氯化銨)=1:4.5:9時(shí)，收率最大為88.7%。

(2)以鄰氨基苯甲酸為原料合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸，經(jīng)正交優(yōu)化本工藝中最佳反應(yīng)溫度為40 ℃，氯氣通入量為2.2當(dāng)量，通氯時(shí)間為4 h，溶劑含水量為25%本步驟收率可達(dá)84.3%。

(3)以2-氨基-3，5-二氯苯甲酸為原料合成3，5-二氯苯甲酸，經(jīng)響應(yīng)曲面法優(yōu)化最佳反應(yīng)條件為鹽酸(37%，w/w)18.11 mL，亞硝酸鈉55.3 μmol，硫酸銅添加量為97.52 mg，本步驟收率可達(dá)92%。

(4)該路線總收率可達(dá)到68%以上。與傳統(tǒng)的合成方法相比，該合成方法原料豐富易得，溶劑可回收利用，產(chǎn)生三廢較少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。