趙建云 杜維 王俊海

(國(guó)藥同煤總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 大同 037000)

缺血性腦卒中是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙、腦供血不足而導(dǎo)致的腦組織壞死，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。缺血性腦卒中是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，占腦血管疾病的70%～80%，死亡率高達(dá)25%左右，且致殘率較高，70%的患者可伴有不同程度軀體功能障礙，也可引起認(rèn)知功能障礙[1-2]。由于自身軀體疾病、心理暗示及環(huán)境等因素作用，腦卒中患者易產(chǎn)生失眠癥狀，睡眠障礙已成為腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，不僅阻礙患者神經(jīng)功能恢復(fù)，且加重卒中的危險(xiǎn)因素，甚至成為導(dǎo)致腦梗死或腦出血再發(fā)的誘因。相關(guān)資料顯示腦卒中失眠患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害[3-4]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的一種亞型，急性腦缺血可導(dǎo)致腔隙性梗死，導(dǎo)致皮質(zhì)下缺血性血管病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、情緒障礙、大小便功能障礙等。相關(guān)資料顯示[5]，腦缺血病灶局部炎癥反應(yīng)及機(jī)體全身炎癥反應(yīng)可對(duì)缺血腦卒中早期神經(jīng)功能惡化起促進(jìn)作用，炎癥反應(yīng)是缺血性腦卒中發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一，其水平在腦卒中急性期可反映腦組織缺血梗死后的急性炎癥反應(yīng)。國(guó)外研究證實(shí)血清CRP水平還可反映與癡呆有關(guān)的腦血管疾病機(jī)制[6-7]。但目前臨床關(guān)于CRP與腦卒中認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量的關(guān)系研究并不多見(jiàn)，本研究旨在分析缺血性腦卒中患者睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能障礙與血清CRP的關(guān)系，為改善缺血性腦卒中患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月～2020年5月我院收治的急性缺血性腦卒中患者160例為研究對(duì)象，根據(jù)患者血清CRP水平分為觀察組(血清CRP增高組)和對(duì)照組(血清CRP正常組)，每組80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②經(jīng)頭顱磁共振或CT確診為缺血性腦卒中的患者。③既往無(wú)器質(zhì)性腦病史，生命體征平穩(wěn)至少24 h。④卒中發(fā)病前無(wú)睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙。⑤患者及家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺功能減退、顱腦外傷、帕金森等可導(dǎo)致認(rèn)知異常的疾病。②多發(fā)性硬化、感染、中毒等引起腦白質(zhì)病變者。③經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦萎縮的患者。④合并心、肺、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病史者。⑤既往有抑郁、焦慮等精神障礙者。⑥合并視力或聽(tīng)力障礙，無(wú)法配合完成認(rèn)知功能評(píng)估者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質(zhì)量評(píng)分 ①Epwoeth嗜睡量表(Epwoeth sleeping scale，ESS)：該量表用來(lái)評(píng)估白天過(guò)度嗜睡狀態(tài)，總分24分，其中>16分提示有危險(xiǎn)性的嗜睡，>11分表示過(guò)度嗜睡，>6分提示嗜睡。②失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(Insomnia severity index scale，ISI)：該量表用于篩查是否失眠，評(píng)估患者睡眠障礙的性質(zhì)和癥狀，包括7個(gè)條目，總分0～28分，其中22～28分為重度失眠，15～21分為中度失眠，8～14分為亞臨床失眠，0～7分為無(wú)臨床意義的失眠。③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：該量表用于評(píng)估患者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，適用于睡眠障礙患者、精神障礙患者平均睡眠質(zhì)量，由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，得分由睡眠質(zhì)量、睡眠紊亂、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、睡眠效率、睡眠藥物、日間功能障礙各部分組成，總分0～21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)分 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：該量表可評(píng)定許多不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括視空間與執(zhí)行功能、注意、語(yǔ)言、命名、抽象思維、記憶、定向力各項(xiàng)目，總分30分，≥26分為正常。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Mini mental state examination scale，MMSE)：該量表可反應(yīng)患者智力及認(rèn)知功能缺損程度，包括記憶力、定向力、延遲回憶、計(jì)算力、語(yǔ)言能力五個(gè)項(xiàng)目，總分30分，≥27分為正常。

1.2.3 血清CRP檢測(cè) 所有患者均于入院后第二天抽取晨起空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3500 r/min離心15 min后分離血清，置于-80℃保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CRP水平：取每孔中均加入50 μL緩沖液及標(biāo)準(zhǔn)品、樣本及對(duì)照品，加入50 μL檢測(cè)抗體后封板，輕輕震蕩后于室溫下培養(yǎng)2 h，吸棄以后再次洗板。完成后加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的鏈霉親和素，封板后輕輕震蕩，于室溫下培養(yǎng)45 min，去除液體后加入100 μLTMB顯色，于避光環(huán)境下培養(yǎng)20 min，加入終止液終止顯色反應(yīng)，于波長(zhǎng)450 nm處檢測(cè)其OD值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男53例，女27例，年齡58～90歲，平均(69.31±10.35)歲，腦梗死面積(2.11±1.03)cm2；對(duì)照組男50例，女30例，年齡55～94歲，平均(67.85±9.67)歲，腦梗死面積(2.15±0.85)cm2。兩組性別、年齡、腦梗死面積一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者睡眠相關(guān)量表評(píng)分比較 觀察組患者ESS、PSQI總分明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在PSQI量表各項(xiàng)目中，觀察組睡眠紊亂、日間功能障礙評(píng)分明顯高于對(duì)照組，睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較 MOCA量表評(píng)分中，觀察組患者M(jìn)OCA總分、視空間與執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象、記憶各項(xiàng)目評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；在MMSE量表評(píng)分中，觀察組患者M(jìn)MSE總分、計(jì)算力、延遲回憶、語(yǔ)言能力各項(xiàng)目評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者睡眠相關(guān)量表評(píng)分比較分)

表2 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較分)

2.4 兩組患者血清CRP水平比較 觀察組患者血清CRP水平[(17.21±3.87)mg/L]明顯高于對(duì)照組[(1.16±0.54)mg/L]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.5 缺血性腦卒中患者睡眠質(zhì)量評(píng)分與血清CRP的相關(guān)性 觀察組患者ESS、PSQI總分及睡眠紊亂、日間功能障礙各項(xiàng)與血清CRP呈正相關(guān)(P<0.05)，睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、睡眠效率與血清CRP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.6 缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能評(píng)分與血清CRP的相關(guān)性 觀察組患者M(jìn)OCA量表總分、MMSE量表總分及各項(xiàng)目評(píng)分均與血清CRP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 缺血性腦卒中患者睡眠質(zhì)量評(píng)分與血清CRP的相關(guān)性

表4 缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能評(píng)分與血清CRP的相關(guān)性

3 討論

缺血性腦卒中的發(fā)生可破壞正常睡眠調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，其引起的睡眠障礙稱為器質(zhì)性睡眠障礙，主要表現(xiàn)為失眠、過(guò)度睡眠、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、夜間入睡后常伴有精神癥狀等，各癥狀可導(dǎo)致人體交感神經(jīng)興奮性增加，引起血壓升高，導(dǎo)致再出血、再梗死的風(fēng)險(xiǎn)增大[9-10]。此外長(zhǎng)期睡眠障礙可增加精神疾病、癡呆的發(fā)病率，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。腦卒中后認(rèn)知功能障礙屬于血管性認(rèn)知功能障礙的一部分，包括記憶障礙、語(yǔ)言障礙、定向障礙、執(zhí)行功能障礙等認(rèn)知障礙，甚至產(chǎn)生癡呆[11-12]。認(rèn)知功能障礙可導(dǎo)致患者與外界交流能力減退，影響臨床醫(yī)師對(duì)疾病的正確判斷和評(píng)價(jià)，增加治療難度；部分認(rèn)知障礙患者可出現(xiàn)異常的精神行為癥狀，威脅患者生命。因此，應(yīng)重視腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者，尋找可預(yù)測(cè)腦卒中認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物尤為重要。

既往CRP被認(rèn)為是由肝臟合成的，但近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，CRP在腎臟、神經(jīng)元及動(dòng)脈粥樣硬化病變(血管平滑肌細(xì)胞)等中均可產(chǎn)生[13-14]。國(guó)外研究顯示[15]，急性缺血性卒中的病理基礎(chǔ)主要是頸動(dòng)脈粥樣硬化，CRP可與脂蛋白結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生終末攻擊復(fù)合物造成血管內(nèi)膜受損；此外CRP本身可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織炎癥，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成機(jī)體凝血-纖溶機(jī)制失衡，引起血管痙攣和不穩(wěn)定斑塊脫落，增加腦血管缺血事件發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，CRP在急性缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用[16]。當(dāng)CRP等致炎細(xì)胞因子水平升高時(shí)會(huì)加重腦組織損害，還可直接對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生作用促進(jìn)神經(jīng)元損傷，并抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙。藺芳菊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者血清CRP水平明顯高于未合并認(rèn)知功能障礙的患者，并證實(shí)高水平的CRP可增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。此外還有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中腦組損傷后釋放的大量炎癥因子可能通過(guò)作用于睡眠-覺(jué)醒機(jī)制引起睡眠障礙[18]。但目前關(guān)于缺血性腦卒中患者血清CRP與睡眠障礙的關(guān)系鮮有研究。

既往研究認(rèn)為，腦卒中是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中以缺血性腦卒中認(rèn)知功能受損居多，而約有60%的認(rèn)知功能障礙的患者存在不同程度睡眠障礙[19-20]。國(guó)外有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)[21]，血清CRP可通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白的產(chǎn)生和降低一氧化氮合酶的表達(dá)而損害腦血管的舒張功能，而受損的血管張力也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ESS、PSQI總分、睡眠紊亂、日間功能紊亂各項(xiàng)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間評(píng)分明顯低于對(duì)照組，通過(guò)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)觀察組患者ESS、PSQI總分及睡眠紊亂、日間功能障礙各項(xiàng)與血清CRP呈正相關(guān)，睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、睡眠效率與血清CRP呈負(fù)相關(guān)，提示血清CRP水平高的缺血性腦卒中患者睡眠紊亂程度較重。炎癥反應(yīng)是機(jī)體內(nèi)微循環(huán)針對(duì)損傷、感染做出的一種修復(fù)及保護(hù)反應(yīng)，相關(guān)資料顯示，記憶力減退、認(rèn)知障礙與炎癥細(xì)胞表達(dá)水平升高具有明顯相關(guān)性[22]。本研究結(jié)果與其一致。本研究對(duì)兩組患者認(rèn)知功能分析結(jié)果顯示，觀察組患者M(jìn)OCA總分、視空間與執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象、記憶各項(xiàng)目評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MMSE總分、計(jì)算力、延遲回憶、語(yǔ)言能力各項(xiàng)目評(píng)分明顯低于對(duì)照組，通過(guò)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)觀察組患者M(jìn)OCA、MMSE量表總分及各項(xiàng)目評(píng)分均與血清CRP呈負(fù)相關(guān)，提示血清CRP水平高的缺血性腦卒中患者在認(rèn)知功能障礙早期即可出現(xiàn)上述認(rèn)知領(lǐng)域的損害，而在認(rèn)知功能障礙較為嚴(yán)重階段可出現(xiàn)定向力、記憶力及命名力的損害。分析相關(guān)原因可能與腦卒中患者血腦屏障破壞相關(guān)，血管內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致血腦屏障功能障礙及通透性增加的情況，進(jìn)而導(dǎo)致血液成分漏到血管周?chē)M織和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，發(fā)生腦卒中相關(guān)的病理生理改變；此外CRP可通過(guò)減少一氧化氮的產(chǎn)生，促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集，釋放自由基導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，血管平滑肌失去彈性出現(xiàn)血管不規(guī)則收縮，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致腦血管大小的改變，破壞大腦額葉皮質(zhì)下回路的完整性，加重腦組織缺氧進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，影響患者睡眠質(zhì)量和認(rèn)知功能；腦卒中后CRP升高也可能通過(guò)上述途徑抑制新生血管的形成，從而影響認(rèn)知功能的恢復(fù)[23-25]。

4 結(jié)論

血清CRP水平與缺血性腦卒中患者睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能障礙具有明顯相關(guān)性，CRP水平越高患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越低，可作為缺血性腦卒中患者疾病進(jìn)程中的生物學(xué)標(biāo)志物。