穆天紅 胡媛 田旭 李波

(鞍山市中心醫(yī)院眼科，遼寧 鞍山 114001)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR)是因糖尿病導(dǎo)致視功能受到影響的微血管病變，糖尿病黃斑水腫(Diabetic macular edema,DME)是非增殖型DR的主要特征，亦是糖尿病患者視力下降重要原因，可發(fā)生于DR任何階段[1-2]。激光光凝治療是抑制DR進(jìn)展、減輕DME與視力損傷的有效方式，但傳統(tǒng)激光光凝的光斑范圍隨時(shí)間擴(kuò)大，易導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘢痕化，且易對(duì)光感受器細(xì)胞產(chǎn)生破壞，出現(xiàn)視野暗點(diǎn)[3-4]。多點(diǎn)矩陣掃描激光與多波長(zhǎng)激光均為光凝治療常見(jiàn)方式，具有良好臨床效果[5-6]。但研究[7-8]表明,激光治療具有自身局限性，效果難以持久，需輔助長(zhǎng)效藥物增強(qiáng)效果?？蛋匚髌帐墙M織血管新生的一種融合蛋白，臨床研究證實(shí)其藥效持久，效果良好[9]。目前臨床有關(guān)多點(diǎn)矩陣掃描激光與多波長(zhǎng)激光分別聯(lián)合康柏西普治療DR合并DME的研究較少，基于此，本研究旨在探究多點(diǎn)矩陣掃描激光與多波長(zhǎng)激光分別聯(lián)合康柏西普治療DR合并DME的效果，為該類(lèi)患者尋找一種科學(xué)治療的方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月～2021年5月本院收治的DR合并DME患者72例。按照隨機(jī)雙盲法原則分為對(duì)照組與觀察組，每組36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為2型糖尿病。②熒光素眼底血管造影顯示患者存在視網(wǎng)膜滲漏，硬性滲出在中心半徑500 μm內(nèi)，水腫在中心半徑500 μm。③光學(xué)相關(guān)斷層掃描顯示DME，中心視網(wǎng)膜厚度在250 μm及以上。④患者及家屬均知情且簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往全視網(wǎng)膜激光光凝治療史或玻璃體腔注藥史。②屈光介質(zhì)渾濁。③視網(wǎng)膜靜脈阻塞或青光眼等病史。④合并其他全身性疾病。⑤血糖控制不佳患者(糖化血紅蛋白>12%)、神經(jīng)疾病及腎功能衰竭。⑥藥物過(guò)敏患者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采取多波長(zhǎng)激光聯(lián)合康柏西普治療，研究組采取多點(diǎn)矩陣掃描激光聯(lián)合康柏西普治療。兩組患者均給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)治療，1月/次，治療3個(gè)月。術(shù)前3 d給予患者局部左氧氟沙星滴眼液，4次/d，進(jìn)行裂隙燈檢查來(lái)排除眼部急性炎癥。術(shù)前30 min使用0.5%托吡卡胺擴(kuò)張瞳孔后給予鹽酸丙美卡因眼液滴眼3次，按眼科常規(guī)手術(shù)要求行眼瞼皮膚消毒鋪巾，0.25 g/L的碘伏溶液對(duì)結(jié)膜囊進(jìn)行消毒后沖洗結(jié)膜囊。選擇29 G針于角膜緣外4 mm處進(jìn)針，長(zhǎng)度約4 mm達(dá)玻璃體腔，注射0.052 mL康柏西普后用退針，并無(wú)菌棒壓迫針眼，加替沙星眼藥膏涂眼后進(jìn)行包扎。所有患者均于注射康柏西普后1周行激光治療。

兩組患者行黃斑格柵光凝治療，對(duì)照組患者采用黃光模式，激光能量為60～100 mW，直徑100 μm，曝光時(shí)間0.1～0.2 s。觀察組患者采用單點(diǎn)模式，激光能量為350 mW，直徑100 μm，曝光時(shí)間0.025 s。一級(jí)光斑，以一個(gè)光斑直徑間隔作為光斑相互之交間隔，在距中心500 μm位置開(kāi)始由里至外進(jìn)行3～4排光凝，保留C行缺口。操作均由同一醫(yī)師進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組療效比較[10]：顯效：視力表檢查發(fā)現(xiàn)視力進(jìn)步>2行，眼底滲出、出血好轉(zhuǎn)顯著；有效：進(jìn)步1～2行，眼底滲出、出血部分好轉(zhuǎn)；無(wú)效：視力無(wú)進(jìn)步，眼底滲出、出血部分無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至加重。本研究將顯效與有效視為治療有效。②比較兩組治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月的最佳矯正視力(Best Corrected Visual Acuity，BCVA)、黃斑中心凹厚度(Central Macular Thickness,CMT)、6 mm黃斑總體積(Total macular volume,TMV)及視乳頭旁視神經(jīng)纖維層(Retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度差異。③治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血，離心后取上清液保存待測(cè)，使用ELISA法檢測(cè)血清一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)、性激素結(jié)合球蛋白 (Ssex hormone-binding globulin,SHBG) 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factors-1,IGF-1)水平，試劑盒供自濟(jì)南童鑫生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，行2檢驗(yàn)或廣義估計(jì)方程分析；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量分析，事后兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男性25例、女性11例，年齡36～70歲，平均(53.38±3.24)歲。觀察組男性23例、女性13例，年齡37～72歲，平均(54.46±3.15)歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。

2.2 兩組治療后療效比較 廣義估計(jì)方程分析結(jié)果顯示：組間方面，重復(fù)測(cè)量結(jié)果顯示，Wald2=1.272，P=0.259，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組患者在治療1個(gè)月、治療2個(gè)月、治療3個(gè)月的有效率無(wú)差別；時(shí)點(diǎn)方面，Wald2=74.900，P<0.01，時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，提示不同時(shí)點(diǎn)下患者治療有效率差異顯著，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組治療前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組BCVA、CMT、TMV及RNFL厚度的時(shí)點(diǎn)，RNFL厚度的時(shí)點(diǎn)與組別的交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間方面，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組BCVA、CMT、TMV均無(wú)明顯差異(P>0.05)，但治療3個(gè)月，觀察組RNFL厚度低于對(duì)照組(P<0.05)；時(shí)點(diǎn)方面，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組BCVA均高于治療前，CMT、TMV均低于治療前(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比較(2)

Table 2 Comparison of BCVA, CMT, TMV, RNFL thickness before and after treatment in the two groups

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比較(2)

指標(biāo)組別n治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月FPBCVA(logMAR)觀察組360.28±0.080.42±0.12①0.52±0.08①②F時(shí)點(diǎn)=485.089P時(shí)點(diǎn)<0.01對(duì)照組360.26±0.070.39±0.12①0.53±0.15①②F組間=1.679P組間=0.199t0.4720.9760.353F交互=0.471P交互=0.495P0.6400.3320.725CMT(μm)觀察組36456.2±84.23285.39±88.48①259.21±81.20①②F時(shí)點(diǎn)=405.756P時(shí)點(diǎn)<0.01對(duì)照組36452.7±86.59272.37±90.54①244.94±81.31①②F組間=0.192P組間=0.662t0.1740.6100.850F交互=0.387P交互=0.536P0.8620.5440.398TMV(mm2)觀察組3619.49±3.3612.16±3.46①7.73±2.51①②F時(shí)點(diǎn)=1324.492P時(shí)點(diǎn)<0.01對(duì)照組3619.08±3.3411.55±3.64①6.88±2.20①②F組間=0.447P組間=0.506t0.5190.7180.638F交互=1.067P交互=0.305P0.6050.4750.528RNFL厚度(μm)觀察組36108.35±18.53115.93±21.65108.54±17.63F時(shí)點(diǎn)=17.463P時(shí)點(diǎn)<0.01對(duì)照組36108.05±18.52113.41±16.37125.33±18.80①②F組間=1.603P組間=0.210t0.0690.5573.909F交互=16.711P交互<0.01P0.9450.579<0.01

注：與治療前比較，①P<0.05；與治療1個(gè)月比較，②P<0.05

2.4 兩組治療前后NOS、SHBG水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組NOS、SHBG水平的時(shí)點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間方面，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組NOS、SHBG水平均無(wú)明顯差異(P>0.05)；時(shí)點(diǎn)方面，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組NOS、SHBG水平均高于治療前(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NOS、SHBG水平比較

2.5 兩組治療前后VEGF、IGF-1、EPO水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組VEGF、IGF-1、EPO水平的時(shí)點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間方面，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組VEGF、IGF-1、EPO水平均無(wú)明顯差異(P>0.05)；時(shí)點(diǎn)方面，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組VEGF、IGF-1、EPO水平均低于治療前(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后VEGF、IGF-1、EPO水平比較

3 討論

糖尿病是一種組織代謝疾病，以高血糖為主要特征，機(jī)體長(zhǎng)期高血糖易造成組織器官慢性損傷，引發(fā)功能障礙，特別是對(duì)眼部及血管影響嚴(yán)重[11-12]。DR患者在病變初期一般無(wú)自覺(jué)癥狀，隨著病情進(jìn)展發(fā)生視網(wǎng)膜缺氧缺血，因血管通透性的增加，視網(wǎng)膜屏障遭到破壞導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增生、硬性滲出，從而引發(fā)DR合并DME。研究[13]表明，隨著糖尿病發(fā)病概率增加，DR合并DME風(fēng)險(xiǎn)不斷升高。

激光光凝治療是減輕視力功能損傷、控制DR疾病進(jìn)展的有效手段，通過(guò)激光熱效應(yīng)凝固外層視網(wǎng)膜，使局部灌注不良區(qū)域代謝降低，從而改善脈絡(luò)膜供氧，降低視網(wǎng)膜血管新生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，激光治療DME是通過(guò)視網(wǎng)膜色素上皮黑色素吸收激光能量，從而破壞鄰近光感器細(xì)胞，減少耗氧，且脈絡(luò)膜毛細(xì)血管氧分子由外層視網(wǎng)膜到達(dá)內(nèi)層，緩解內(nèi)層視網(wǎng)膜缺氧狀況，減少血管內(nèi)液滲出，從而減輕DME[14]。

多點(diǎn)矩陣激光是一種微脈沖治療方式，其優(yōu)勢(shì)在于可縮短曝光時(shí)間控制熱效應(yīng)傳導(dǎo)范圍，降低熱散播，減少激光對(duì)內(nèi)層視網(wǎng)膜產(chǎn)生的損傷。多波長(zhǎng)掃描激光具有三種波長(zhǎng)，可根據(jù)患者病情進(jìn)行選擇切換，具有以最小能量最低損傷產(chǎn)生最大治療效果優(yōu)點(diǎn)。單純激光治療療效會(huì)隨時(shí)間推移降低，效果持久不夠，臨床需探尋強(qiáng)有效藥物給予輔助治療[15]。相關(guān)研究表明，DME發(fā)病的主要原因是血管滲透性增加、血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，抗VEGF藥物無(wú)法改善缺氧狀態(tài)，當(dāng)抗VEGF藥物濃度降低時(shí)，DME會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需重復(fù)注射[16]。因而本研究將激光光凝治療與抗VEGF藥物聯(lián)合用于DR合并DME治療?？蛋匚髌帐鞘讉€(gè)我國(guó)自主研發(fā)的治療DME的眼用注射液，利用倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生成的重組融合蛋白，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF抑制VEGF與其受體結(jié)合及激活，從而抑制血管新生、細(xì)胞增殖，具有強(qiáng)效持久藥力作用[17]。

本研究中，廣義估計(jì)方程分析結(jié)果顯示，組間方面，兩組患者在治療1個(gè)月、治療2個(gè)月、治療3個(gè)月的有效率無(wú)差別；時(shí)點(diǎn)方面，不同時(shí)點(diǎn)下患者治療有效率差異顯著。同時(shí)，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組間方面，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組BCVA、CMT、TMV均無(wú)明顯差異，但治療3個(gè)月，觀察組RNFL厚度低于對(duì)照組；時(shí)點(diǎn)方面，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組BCVA均高于治療前，CMT、TMV水平均低于治療前。提示多點(diǎn)矩陣掃描激光與多波長(zhǎng)激光聯(lián)合康柏西普治療DR合并DME均具有良好效果，可有效提高患者術(shù)后視力，且多點(diǎn)矩陣掃描激光不對(duì)患者RNFL厚度產(chǎn)生影響。分析原因，激光治療聯(lián)合抗VEGF藥物治療DR合并DME具有良好療效，且隨作用時(shí)間延長(zhǎng)，效果持久，與上述結(jié)論一致。治療3個(gè)月觀察組RNFL厚度低于對(duì)照組，分析為長(zhǎng)時(shí)間曝光導(dǎo)致的熱彌散會(huì)損傷內(nèi)層視網(wǎng)膜軸突，破壞中斷軸漿流，使神經(jīng)纖維層軸突發(fā)生水腫，短時(shí)間增厚。觀察組治療后RNFL厚度無(wú)明顯變化分析與多點(diǎn)矩陣激光曝光時(shí)間短，熱散播較低相關(guān)。

DR是以血管新生為主的增殖性病變，且DR是引發(fā)DME的重要原因，因而控制血管新生對(duì)DR合并DME患者非常重要。IGF-1是具有胰島素樣活性的單鏈多肽，正常情況下，一定濃度的IGF-1對(duì)眼部正常發(fā)育維持具有重要作用，而高表達(dá)IGF-1在高血糖助力下可經(jīng)過(guò)血-眼屏障進(jìn)入眼內(nèi)，刺激血管新生，對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生破壞[18]。EPO是生成紅細(xì)胞所必須的糖蛋白激素，可有效刺激紅母細(xì)胞分化增生，增強(qiáng)攜氧能力。且研究表明，EPO不僅可以保護(hù)造血功能，還可促進(jìn)血管新生[19]。NOS活性與視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)相關(guān)，可通過(guò)催化左旋精氨酸轉(zhuǎn)化為NO，減輕對(duì)糖尿病微血管床的影響，抑制平滑肌細(xì)胞收縮，調(diào)節(jié)局部血流量與血管舒縮節(jié)律，改善血、氧供應(yīng)。SHBG是肝臟合成的糖蛋白，可通過(guò)特異性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，調(diào)節(jié)性激素生物活性，是DR保護(hù)因素[20]。本研究中，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組間方面，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組NOS、SHBG、VEGF、IGF-1、EPO水平均無(wú)明顯差異，時(shí)點(diǎn)方面，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，兩組NOS、SHBG水平均高于治療前，CMT、TMV、VEGF、IGF-1、EPO水平均低于治療前。進(jìn)一步提示兩種激光光凝模式聯(lián)合康柏西普治療DR合并DME均具有良好效果，且兩組間無(wú)明顯差異，與既往研究結(jié)論一致。本研究不足之處，未對(duì)兩組患者長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪及對(duì)比兩組遠(yuǎn)期效果。

4 結(jié)論

多點(diǎn)矩陣掃描激光與多波長(zhǎng)激光分別聯(lián)合康柏西普治療DR合并DME均具有良好效果，可改善患者視力，效果相當(dāng)，但多波長(zhǎng)激光治療后短期可誘發(fā)RNGL增厚，需引起臨床關(guān)注。