徐博君 沈陽 文靜 武麗娜 陳婧

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 1.腎病二科；2.信息中心；3.GCP中心；4.感染科，四川 成都610072 )

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是威脅我國(guó)居民健康的一項(xiàng)重大疾病，給我國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)約有10.8%的成年人患有CKD，患病人數(shù)超過1億，每一百萬CKD患者中就約有2.57萬發(fā)展為終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)[1]。血液透析是ESRD患者腎臟替代治療的主要手段，營(yíng)養(yǎng)不良是血液透析的常見并發(fā)癥。ESRD患者在病情進(jìn)展過程中存在蛋白質(zhì)分解異常，在維持性透析過程中常表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)攝入不足、體質(zhì)量下降、白蛋白下降、微炎癥狀態(tài)和進(jìn)行性骨骼肌消耗，國(guó)際腎臟營(yíng)養(yǎng)和代謝協(xié)會(huì)將這種綜合癥狀稱為“蛋白質(zhì)-能量消耗”(Protein-energy wasting，PEW)[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)有23%～76%的血液透析患者伴有不同程度PEW，PEW會(huì)顯著增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，提高死亡率，是影響患者生存質(zhì)量和預(yù)后的重要原因[4]。骨骼肌消耗是ESRD患者發(fā)生PEW的中心環(huán)節(jié)，血清氨基酸屬于肌肉氨基酸的一部分，是反映機(jī)體蛋白質(zhì)代謝的良好指標(biāo)。肉堿是機(jī)體內(nèi)一種氨基酸衍生物，參與骨骼肌能量代謝、糖代謝、脂代謝，在體內(nèi)包括游離肉堿(Free carnitine，F(xiàn)C)和酯酰肉堿(Acyl carnitine，AC)兩種形式，ESRD患者長(zhǎng)期進(jìn)行維持性血液透析、PEW加重，會(huì)引發(fā)肉堿代謝紊亂，表現(xiàn)出肌肉癥狀。這類患者即使進(jìn)行大劑量重組體人促紅素仍然難以糾正低白蛋白癥狀，目前尚缺乏良好的改善方法。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為ESRD患者并發(fā)PEW的主要原因是脾腎虧虛、濕濁毒瘀，健脾化濁能有效改善患者的臨床癥狀。本研究基于氨基酸和肉堿代謝，擬探究健脾化濁法對(duì)血液透析患者PEW的改善作用，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.2 治療方法 所有患者均接受碳酸氫鹽維持性血液透析，透析流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，并給予肝素鈉抗凝，每次透析時(shí)間為4 h，一周三次。對(duì)照組根據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)制訂的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)指南調(diào)整飲食：輕體力活動(dòng)者每天控制能量攝入35～40 kcal/kg，體重低于標(biāo)準(zhǔn)體重20%者每天控制能量攝入40～45 kcal/kg，體重高于標(biāo)準(zhǔn)體重20%者每天控制能量攝入30～35 kcal/kg。每天蛋白質(zhì)攝入建議為1.0～1.1 g/kg，并保證優(yōu)質(zhì)蛋白不少于50%。避免高鈉飲食，減少高鉀食物攝入，并根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行降血壓、降血糖，給予鐵劑、促紅細(xì)胞生成素等改善貧血，并進(jìn)行調(diào)節(jié)鈣磷代謝、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等治療[7]。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服健脾化濁膏方，方劑如下：人參20 g，茯苓12 g，甘草6 g，白術(shù)12 g，山藥12 g，扁豆10 g，蓮子肉10 g，薏苡仁10 g，蒼術(shù)12 g，藿香10 g，佩蘭12 g。將所有藥品打碎后沸水煎30 min，并加入蜂蜜熬成膏狀，方劑經(jīng)本院制膏室制作并進(jìn)行質(zhì)控。每次口服15 g，一天三次。治療16周后觀察兩組各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 臨床評(píng)分 ①分別于治療前、治療后采用改良主觀評(píng)價(jià)表(MQSGA)[8]對(duì)兩組的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分，滿分35 分。7～10分：營(yíng)養(yǎng)良好；11～20分，輕中度營(yíng)養(yǎng)不良；21～30分：重度營(yíng)養(yǎng)不良；31～35分：極重度營(yíng)養(yǎng)不良。得分越高表示營(yíng)養(yǎng)不良越嚴(yán)重。②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，分別于治療前后評(píng)價(jià)兩組中醫(yī)辨證評(píng)分，包括食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩5 項(xiàng)，按癥狀分級(jí)記分為無(0 分)、輕(1 分)、中(2 分)和、重(3分)和極重(4 分)。

1.3.2 生化指標(biāo)和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清白蛋白、血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、轉(zhuǎn)鐵蛋白，測(cè)定體重和身高并計(jì)算瘦體重，測(cè)量上臂中點(diǎn)處的圍長(zhǎng)、肱三頭肌皮褶厚度(Triceps skinfold，TSF)，計(jì)算上臂肌圍，上臂肌圍=上臂中點(diǎn)處的圍長(zhǎng)-3.14 ×TSF，測(cè)量上肢提力，每次測(cè)量三次取平均值。

1.3.3 氨基酸和肉堿檢測(cè) 分別于治療前、治療4周、治療8周、治療12周、治療16周空腹抽取外周靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min取上清，使用10種氨基酸同位素內(nèi)標(biāo)的萃取液處理血樣測(cè)量氨基酸，采用31種肉堿同位素內(nèi)標(biāo)的萃取液處理血樣測(cè)量肉堿譜。測(cè)量?jī)x器使用超高效液相色譜-三級(jí)串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜-質(zhì)譜(UHPLC/MS/MS)進(jìn)行檢測(cè)。比較兩組總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸以及必需氨基酸精氨酸、支鏈氨基酸纈氨酸和非必需氨基酸蛋氨酸含量。比較兩組游離肉堿(Free carnitine，F(xiàn)C)、酯酰肉堿(Acyl carnitine，AC)和總體肉堿(Total carnitine，TC)含量。并取上述血清樣品采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血鈣和血磷。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)，如藥物過敏、高鉀血癥、肝功能損害等。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、原發(fā)病、年齡、病程、透析時(shí)間、尿素氮、血肌酐、尿酸、總膽紅素、直接膽紅素等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床評(píng)分比較 治療前兩組MQSGA評(píng)分和中醫(yī)辨證評(píng)分各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MQSGA評(píng)分、食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組上述評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MQSGA評(píng)分和中醫(yī)辨證評(píng)分對(duì)比分)

2.3 兩組生化指標(biāo)和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組白蛋白、血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、瘦體重、TSF、上臂肌圍、提力均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療前后總膽固醇和甘油三酯無顯著差異(P>0.05)，見表3、表4。

表3 兩組生化指標(biāo)對(duì)比

表4 兩組人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.4 兩組治療前后血清氨基酸比較 治療前兩組各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組精氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸均顯著上升，且觀察組治療16周上述指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組治療前后血清氨基酸比較

2.5 兩組治療前后血清肉堿比較 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清游離肉堿、總?cè)鈮A均顯著升高且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后兩組酯酰肉堿/游離肉堿均顯著下降，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見圖2。

2.6 兩組治療前后血鈣血磷變化比較 治療前兩組血鈣和血磷比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血鈣有所上升，血磷有所下降，治療16周時(shí)兩組血鈣顯著高于治療前、血磷顯著低于治療前(P<0.05)，且治療16周時(shí)觀察組血鈣顯著高于對(duì)照組，血磷顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見圖3。

圖2 兩組治療前后血清肉堿比較

圖3 兩組治療前后血鈣血磷變化比較

2.7 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組均未發(fā)生藥物過敏、高鉀血癥、肝功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

PEW是CKD患者在終末期常見并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)患者早在3期時(shí)已經(jīng)開始出現(xiàn)明顯的營(yíng)養(yǎng)不良，至終末期時(shí)合并PEW的發(fā)生率可高達(dá)75%[10]。在一項(xiàng)關(guān)于老年人血液透析死亡原因的分析中，發(fā)現(xiàn)PEW導(dǎo)致死亡的發(fā)生率為35%[11]。雖然維持性血液透析迅速發(fā)展，能有效延長(zhǎng)患者的生存期，但長(zhǎng)期血液透析不可避免地會(huì)加重患者營(yíng)養(yǎng)不良。PEW臨床可見明顯體重下降、肌肉消耗增加、白蛋白下降，同時(shí)伴有肌肉萎縮、乏力等肌肉癥狀，會(huì)顯著加重ESRD患者的代謝紊亂，不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，還會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于PEW的臨床治療，目前以增加營(yíng)養(yǎng)攝入和補(bǔ)充重組人促紅素改善貧血為主[12]，但療效有限，常難以達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白水平，因此本研究從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，探究中醫(yī)手段對(duì)維持性血液透析患者PEW的改善作用。

PEW在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于“虛勞”、“水腫”范疇，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰膝酸軟、形體消瘦、食少納呆、倦怠乏力、肢體困重，病性屬正虛邪實(shí)，脾虛為主要病機(jī)：脾腎衰敗，氣血虧虛，邪實(shí)則主要表現(xiàn)為：濕、濁、痰、瘀。本研究納入脾虛濕濁證，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予健脾化濁膏方治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組MQSGA評(píng)分以及食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩癥狀評(píng)分均顯著下降且顯著低于對(duì)照組。MQSGA評(píng)分是評(píng)價(jià)病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的常用量表，該結(jié)果說明健脾化濁膏方能顯著改善PEW營(yíng)養(yǎng)不良和脾虛濕濁癥狀。進(jìn)一步觀察生化指標(biāo)和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組白蛋白、血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、瘦體重、TSF、上臂肌圍、提力均顯著提高且顯著高于對(duì)照組，說明觀察組患者的蛋白質(zhì)消耗和肌肉癥狀得到了顯著改善。與林啟展等[13]研究結(jié)果相似。本方劑以人參、白術(shù)、茯苓為君藥，能補(bǔ)中益氣、健脾化濕；以山藥、蓮子肉為臣藥，益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾肺腎，益腎固精；以蒼術(shù)、白扁豆、薏苡仁、藿香、佩蘭為佐藥，燥濕健脾，祛濕化濁；以甘草為使藥，健脾和中，調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)中益氣，健脾行氣，化濁祛濕，能有效改善脾虛濕濁證患者的臨床癥狀，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)吸收，改善PEW癥狀[14]。

PEW患者最典型的癥狀就是進(jìn)行性肌肉消耗：肌肉蛋白質(zhì)合成減少，肌肉蛋白質(zhì)分解增加，在肌肉組織蛋白質(zhì)分解后由于透析氨基酸丟失嚴(yán)重，導(dǎo)致肝組織攝取合成減弱，即蛋白質(zhì)合成減少，分解代謝遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于合成代謝[15]。已有研究證實(shí)CKD患者存在氨基酸代謝異常[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，無論是低通量透析還是高通量透析，患者每次透析都會(huì)丟失4～10g氨基酸[17]。除了氨基酸丟失，還有研究發(fā)現(xiàn)肉堿代謝異?？赡苁且鸹颊呒∪獍Y狀的原因之一。肉堿在人體中有兩種形式：游離肉堿和酯酰肉堿，其中游離肉堿是其活性形態(tài)，主要參與脂肪代謝、能量代謝。Takashima等[18]研究發(fā)現(xiàn)血液透析會(huì)導(dǎo)致肉堿隨透析液丟失，引起血漿和骨骼肌中肉堿含量下降，出現(xiàn)肌肉酸痛、疲勞乏力等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可能并發(fā)心肌病變。Zhu等[19]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)血漿游離肉堿水平與機(jī)體的貧血狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，貧血越嚴(yán)重，血漿游離肉堿水平越低，肌肉病變?cè)絿?yán)重，補(bǔ)充肉堿能有效改善上述癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸及幾種代表性氨基酸的含量均顯著高于對(duì)照組，游離肉堿、總?cè)鈮A水平高于對(duì)照組，酯酰肉堿/游離肉堿比值顯著低于對(duì)照組，說明觀察組的氨基酸代謝失衡和肉堿代謝失衡得到了顯著改善。與柯應(yīng)水等[20]研究結(jié)果一致。此外，對(duì)兩組患者血鈣和血磷的跟蹤發(fā)現(xiàn)經(jīng)過16周治療，兩組的血鈣均顯著提高、血磷均顯著下降，且觀察組的改善優(yōu)于對(duì)照組。分析認(rèn)為ESRD患者對(duì)磷的排泄能力減弱會(huì)導(dǎo)致血磷升高，而腸道對(duì)鈣的吸收下降會(huì)導(dǎo)致血鈣下降，使多數(shù)患者呈現(xiàn)低鈣高磷血癥，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)進(jìn)一步影響甲狀旁腺功能，健脾化濕能有效改善胃腸道功能，改善機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有助于促進(jìn)鈣磷平衡。

4 結(jié)論

健脾化濁膏方能顯著改善透析患者的PEW癥狀，改善營(yíng)養(yǎng)不良,并增加血漿氨基酸和肉堿含量，安全有效，可在臨床推廣。