鄧穎，黃山，胡慧秀，孫超

（北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院a.神經(jīng)外科；b.護理部，北京 100730）

衰弱是指多系統(tǒng)生理儲備能力降低導(dǎo)致機體易損性增加的狀態(tài)，可增加個體的依賴性、脆弱項及對死亡的易感性[1]。 據(jù)統(tǒng)計，中國社區(qū)老年人群衰弱的患病率與年齡呈正相關(guān)，65 歲以上人群衰弱的患病率約為10%[2]，85 歲以上人群衰弱的患病率可達到25%～50%[3]。 老年衰弱與跌倒、再入院、死亡等有著密切關(guān)系，顯著影響著老年人的健康生活。研究表明老年短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attack,TIA）患者衰弱發(fā)生率高達25%～50%[4-5]，衰弱的卒中患者其血清白蛋白濃度降低， 更易發(fā)生認知功能障礙[6]。 與此同時，衰弱的卒中患者與非衰弱患者相比，術(shù)后不良事件發(fā)生率增加1.5～1.6 倍，病死率增加3～5 倍[7]。 但老年短暫性腦缺血發(fā)作合并衰弱患者發(fā)生再復(fù)發(fā)和死亡的研究尚處于起步階段， 流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)不足，相關(guān)機制尚未明確且相當復(fù)雜。因此， 本研究通過分析老年短暫性腦缺血發(fā)作患者衰弱的發(fā)生情況，評價衰弱對腦血管事件的影響，并分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。為采取針對性預(yù)防措施，改善其預(yù)后， 降低其復(fù)發(fā)率與死亡率提供臨床指導(dǎo)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性隊列研究， 選取2017 年1 月—2020 年1 月在北京某三級甲等醫(yī)院神經(jīng)外科診治的老年短暫性腦缺血發(fā)作患者。 依據(jù)是否合并衰弱，分為衰弱前期組（102 例）、衰弱組（47 例）和未合并衰弱的60 例患者為對照組。 隨訪24 個月， 主要觀察指標為腦血管事件發(fā)生情況，包括全因死亡、再發(fā)缺血性腦卒中。納入標準：（1）年齡為60～85 歲；（2）缺血性腦卒中診斷依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]；（3）衰弱的診斷依據(jù)《老年患者衰弱評估與干預(yù)中國專家共識2017》[9]。排除標準：（1）合并嚴重肺臟、肝臟、腎臟功能衰竭的患者；（2）嗜睡、昏迷等神志異常，無法完成研究；（3）拒絕調(diào)查和隨訪。樣本量計算方法：本研究為前瞻性隊列研究，依據(jù)樣本量計算公式[10]，衰弱組發(fā)病概率為48%，對照組發(fā)病概率為15.4%[8，11]，設(shè)α=0.05，β=0.10，估計RR 為0.5，計算樣本量為對照組38 例，衰弱組38 例，衰弱前期組38 例，考慮15%的無應(yīng)答率，計算每組樣本量為43 例，實際共納入209 例患者作為研究對象，隨訪過程中對照組失訪5 例，衰弱前期組失訪3 例，衰弱組失訪2 例。所有研究對象均自愿參加且簽署知情同意書。 本研究經(jīng)北京醫(yī)院倫理委員會審核批準（2020BJYYEC-063-02）。

1.2 研究方法

1.2.1 病例資料收集 研究者收集患者病歷資料，包括（1）基本信息：年齡、性別、身高、體質(zhì)指數(shù)；（2）既往病史：高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、陳舊性心肌梗死；（3）實驗室檢查結(jié)果：白細胞（WBC）、B 型利鈉肽（BNP）、空腹血糖和C 反應(yīng)蛋白（CRP）；（4）記錄藥物治療情況：降脂藥、抗血小板藥和口服抗凝藥。

1.2.2 衰弱評估 采用《老年患者衰弱評估與干預(yù)中國專家共識2017》的衰弱量表（Frail Scale）[9]，（1）疲憊， 即過去1 個月總是或大部分時間感覺疲憊；（2）耐力下降，即獨立上下10 級臺階的能力受限；（3）行走能力下降， 即獨立行走100 m 的能力受限；（4）多種疾病共存，即≥5 種慢性疾病；（5）體質(zhì)量減輕，即最近1 年體質(zhì)量下降＞5%。 每項1 分， 總分0～5分，0 分為健康狀態(tài)，1～2 分為衰弱前期，≥3 分診斷為衰弱。

1.2.3 隨訪及終點事件 患者完成篩選訪視， 符合納入和排除標準并簽署知情同意書后開始隨訪，每3 個月隨訪1 次，截止時間為2022 年1 月。 采用門診與電話隨訪相結(jié)合， 如患者在隨訪周期內(nèi)來院就診，則查詢其診療信息，識別診療、死亡事件，死亡患者查詢搶救記錄， 記錄死亡日期為末次隨訪時間且隨訪終止。如患者在隨訪周期內(nèi)未來院就診，則電話聯(lián)系患者及家屬，記錄患者生存狀況。

1.3 觀察指標 主要觀察指標為腦血管事件的發(fā)生情況，包括全因死亡、再發(fā)缺血性腦卒中，截尾事件為隨訪中出現(xiàn)失訪或直至隨訪截止仍存活。 終點事件的起始時間定義為患者完成篩選訪視， 符合納入和排除標準并簽署知情同意書的時間； 終止時間定義為任一符合終點事件（全因死亡、各種原因再次入院或急診室治療）首次發(fā)生的時間；生存時間為起始時間至終止時間的時間差。 全因死亡定義為各種原因?qū)е碌乃劳?，終止時間為死亡時間。失訪病例的生存時間為起始時間至最后一次隨訪的時間差。 存活病例的生存時間為起始時間至截止時間的時間差。 時間差以月為單位。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)和標準差表示， 組間比較用F 檢驗，非正態(tài)分布計量資料以M（Q1, Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。 計數(shù)資料應(yīng)用例數(shù)或百分比表示，組間比較用χ2檢驗。 應(yīng)用Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 檢驗比較組間的預(yù)后情況。 應(yīng)用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型檢測腦血管事件的相關(guān)因素， 并計算風(fēng)險比(HR)和95%置信區(qū)間（CI）。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般資料及臨床指標情況 209 例老年短暫性腦缺血發(fā)作患者中，3 組患者年齡、慢性病患病率、 白細胞、C 反應(yīng)蛋白、B 型利鈉肽差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 值均＜0.05），其他資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 值均＞0.05），見表1。

表1 3 組患者的一般資料及臨床指標情況

2.2 3 組患者2 年內(nèi)再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作或死亡單因素Cox 回歸分析 以2 年內(nèi)是否發(fā)生結(jié)局事件為因變量，對3 組進行單因素Cox 回歸分析，變量賦值見表2。 單因素Cox 回歸分析顯示，衰弱、心房顫動、白細胞是發(fā)生腦血管事件的相關(guān)因素（P＜0.05），見表3。將上述影響因素作為協(xié)變量納入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，結(jié)果顯示，衰弱（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）、心房顫動（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698）和白細胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）可能是發(fā)生腦血管事件的危險因素。 見表4。

表2 變量賦值表

表3 3 組患者2 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件的單因素Cox 回歸分析

表4 3 組患者2 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件的多因素Cox 回歸分析

2.3 不同組別老年短暫性腦缺血發(fā)作患者臨床結(jié)局 共有33 例（15.8%）腦血管事件，包括5 例（2.4%）全因死亡，28 例（13.4%）再發(fā)缺血性腦卒中。 Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 檢驗結(jié)果提示， 衰弱組與對照組患者的再發(fā)缺血性腦卒中或死亡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569），見圖1。

圖1 3 組再發(fā)缺血性腦卒中或死亡率比較的Kaplan-Meier生存分析圖

3 討論

3.1 衰弱可增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險 本研究中， 衰弱組與對照組患者的再發(fā)缺血性腦卒中或死亡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）。衰弱作為重要的老年綜合征，反映了機體在應(yīng)激事件下的易損性增加， 因此常被用來作為預(yù)測老年人群發(fā)生非計劃性再入院、不良臨床結(jié)局的重要指標。有研究發(fā)現(xiàn)，在卒中患者中，32.1%的衰弱患者在隨訪期間發(fā)生非常規(guī)就診， 而無衰弱患者中有11.3%發(fā)生非常規(guī)就診，在校正了性別、年齡、基礎(chǔ)疾病嚴重程度等因素后，臨床衰弱評分是腦卒中患者發(fā)生非常規(guī)就診的獨立風(fēng)險預(yù)測因子 （HR=1.835，95%CI：1.458～2.311）[12-13]。 另一些研究證明，衰弱是缺血性卒中后28 天死亡的獨立危險因素[14-15]。 然其確切機制尚不明確，可能是由于卒中合并衰弱的患者多伴有與年齡相關(guān)的潛在腦小血管改變和神經(jīng)退行性變[16]。

3.1.1 衰弱可能通過增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者慢性病患病率影響其再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險本研究中衰弱組的慢性病患病率高于對照組（P值均＜0.05）。 研究證明[17]，衰弱患者往往內(nèi)皮功能降低、 大血管彈性下降， 高血壓患病率高于非衰弱患者， 而異常的血壓波動又導(dǎo)致了機體靶器官的受損以及系統(tǒng)功能負荷的加重，進一步促進了衰弱進程，增加卒中風(fēng)險。衰弱患者患糖尿病風(fēng)險高于非衰弱患者，可能與衰弱患者氧化應(yīng)激增強、核酸損傷加重、端粒長度縮短及炎癥因子水平升高有關(guān)[18-19]，同時，糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗，高血糖狀態(tài)可通過抑制骨骼肌細胞能量代謝導(dǎo)致肌肉收縮障礙， 降低肌肉功能，又促進衰弱的發(fā)生[20]。 糖尿病對血管內(nèi)皮的損害可致動脈粥樣硬化，從而引起患者腦卒中的復(fù)發(fā)，糖尿病最常見的并發(fā)癥低血糖則會在卒中基礎(chǔ)上進一步損傷腦組織[21]。 此外，衰弱患者心功能下降、心臟結(jié)構(gòu)改變均會也會增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險?；颊咛幱谒ト鯛顟B(tài)還會減少體力活動，而軀體活動降低是腦卒中發(fā)病的危險因素，從而增加再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險。

3.1.2 衰弱可能通過慢性炎癥增加老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險 本研究中，衰弱組的白細胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）、C-反應(yīng)蛋白、B 型利鈉肽值均高于對照組 （P 值均＜0.05）。 慢性炎癥是衰弱與腦卒中的共同發(fā)病機制，衰弱患者白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、CRP 等炎性因子均呈高表達狀態(tài)[22-23]，同時， 缺血性卒中引起的大腦低灌注使IL-6、TNFα 和CRP 等多種炎性因子在腦組織局部聚集，破壞了血-腦屏障完整性，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細胞死亡，加重繼發(fā)性腦損害[24]，導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)。

3.1.3 其他導(dǎo)致老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的危險因素 本研究中， 心房顫動（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698） 是導(dǎo)致老年短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)的危險因素， 與其他研究一致[25]。 而衰弱又可增加心房顫動患者血栓事件的發(fā)生，降低抗凝率，增加卒中風(fēng)險。同時，本研究中衰弱組的年齡高于對照組（P 值＜0.05），衰弱與年齡呈正相關(guān)，與其他研究結(jié)果一致[26]。 機制可能與衰老有關(guān)， 機體隨年齡增長而出現(xiàn)生理儲備降低和多器官功能調(diào)節(jié)的異常，最終導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，且隨著衰弱的進程， 可出現(xiàn)更多嚴重的大動脈粥樣硬化及狹窄，均會導(dǎo)致腦卒中的復(fù)發(fā)[27]。

3.2 對策 綜上所述，對于老年短暫性腦缺血發(fā)作患者進行衰弱篩查， 針對性地進行早期預(yù)防干預(yù)可降低患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險[28]。 尤其是針對高齡、多種慢性病共存的患者，更應(yīng)及早進行衰弱評估。目前，已有學(xué)者對衰弱合并慢病患者進行疾病管理，以降低患者的不良預(yù)后風(fēng)險[29]。 此外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合應(yīng)用多項健康促進措施，包括改善體力活動，加強營養(yǎng)支持，參加認知功能訓(xùn)練等，可改善生活質(zhì)量，減少跌倒發(fā)生率，改善患者預(yù)后[30]。因此，及早進行衰弱評估，針對性對老年短暫性腦缺血發(fā)作合并衰弱患者進行疾病管理，并給予營養(yǎng)和康復(fù)指導(dǎo)有利于降低患者再發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險。3.3 本研究的不足 本研究不足之處在于研究對象來源單中心，人群代表性不足，且隨訪時間短，未評估衰弱對老年缺血性腦卒中患者長期預(yù)后的影響。在此研究基礎(chǔ)上，我們將進行健康促進方案是否改善老年缺血性腦卒中合并衰弱患者預(yù)后研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)衰弱可增加老年缺血性腦卒中患者隨訪發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險，對老年缺血性腦卒中患者中進行衰弱評估，有助于早期識別高?；颊?，有利于制定更好的治療策略，最終降低老年缺血性腦卒中合并衰弱患者的復(fù)發(fā)率與死亡率。