陶曉晴，李向榮

（1.云夢(mèng)縣人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 孝感 432500；2.孝感市中心醫(yī)院，湖北 孝感 432100）

肺癌在全世界范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率和致死率[1]。肺腺癌是肺癌中常見的一種。Ⅳ期肺腺癌很難通過手術(shù)獲得良好的治療效果，通常給予化療，然后根據(jù)化療效果確定后續(xù)治療方案。免疫治療及以血管生成為靶點(diǎn)的抗血管生成治療是目前臨床上治療肺腺癌的研究熱點(diǎn)[2]。本文就程序性死亡因子1（PD-1）免疫治療聯(lián)合貝伐單抗抗血管生成治療對(duì)Ⅳ期肺腺癌患者細(xì)胞免疫功能的影響進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入云夢(mèng)縣人民醫(yī)院2019 年7 月至2021 年12月收治的82 例Ⅳ期肺腺癌患者參與研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為Ⅳ期肺腺癌。2）預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月。3）治療依從性良好。4）知曉研究?jī)?nèi)容，同意參與。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并肺間質(zhì)疾病。2）合并肺纖維化。3）對(duì)本研究中所用藥物存在用藥禁忌證。4）合并嚴(yán)重的心血管疾病或肝腎疾病。5）合并免疫性疾病。將這些患者分為對(duì)照組（n=41）和觀察組（n=41）。對(duì)照組41 例患者中有男性23 例，所占比例56.10% ；女性18 例，所占比例43.90% ；年齡最小47 歲，最大80 歲，平均年齡（67.73±5.37）歲。觀察組41 例患者中有男性24 例，所占比例58.54% ；女性17 例，所占比例41.46% ；年齡最小49 歲，最大80 歲，平均年齡（67.77±5.29）歲。兩組一般資料對(duì)比，P＞0.05。

1.2 方法

對(duì)照組行常規(guī)化療，觀察組在行常規(guī)化療的同時(shí)給予PD-1 免疫治療聯(lián)合貝伐單抗抗血管生成治療。常規(guī)化療：以3 周為1 個(gè)療程，療程第1 天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2；療程第1 天、第2 天、第3 天靜脈滴注順鉑75 mg/m2（總劑量）。PD-1 免疫治療：選用藥物為卡瑞利珠單抗，以3 周為1 個(gè)療程，療程第1 天靜脈滴注此藥200 mg。貝伐單抗抗血管生成治療：以3 周為1 個(gè)療程，療程第1 天靜脈滴注貝伐單抗7.5 mg/kg。兩組均持續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1）比較兩組的血清細(xì)胞免疫功能指標(biāo)。檢測(cè)時(shí)間為治療前和治療后，檢測(cè)儀器為流式細(xì)胞儀，檢測(cè)標(biāo)本為外周血，檢測(cè)指標(biāo)包括CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞。2）比較兩組血清腫瘤標(biāo)志物的水平。檢測(cè)時(shí)間為治療前和治療后，檢測(cè)標(biāo)本為外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清細(xì)胞角蛋白19 片段（CK-19）的水平，采用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）的水平，采用分光光度計(jì)檢測(cè)腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）的水平。3）比較兩組的治療效果。治療效果采用完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展來評(píng)估。完全緩解：經(jīng)治療病灶消失，持續(xù)4 周或以上。部分緩解：經(jīng)治療病灶最大直徑之和減小≥30%，持續(xù)4 周或以上。穩(wěn)定：經(jīng)治療病灶最大直徑之和減小不足30%或增加不足20%。進(jìn)展：經(jīng)治療病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。4）比較兩組治療期間及治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的對(duì)比

在血清CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果方面，治療前組間對(duì)比，P＞0.05 ；治療后組間對(duì)比，觀察組更高，P＜0.05。治療后，對(duì)照組血清CD3+T 細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞均降低，與治療前對(duì)比，P＜0.05。治療后，觀察組CD3+T 細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞均升高，與治療前對(duì)比，P＜0.05。兩組治療前后血清CD8+T 細(xì)胞對(duì)比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

表1 兩組治療前后血清細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 CD3+T 細(xì)胞（%） t 值 P 值 CD4+T 細(xì)胞（%） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=41） 54.23±5.23 50.12±5.05 3.620 0.001 31.33±4.02 27.47±3.71 4.828 ＜0.001觀察組（n=41） 54.31±5.35 67.32±5.69 -10.666 ＜0.001 31.27±4.01 35.05±4.20 -4.168 ＜0.001 t 值 -0.068 -14.476 0.068 -9.224 P 值 0.946 ＜0.001 0.946 ＜0.001續(xù)表組別 CD8+T 細(xì)胞（%） t 值 P 值 CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞 t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=41） 28.53±3.38 27.28±3.19 1.772 0.089 1.10±0.12 0.97±0.12 4.905 ＜0.001觀察組（n=41） 28.49±3.36 29.11±3.56 0.811 0.420 1.09±0.11 1.21±0.15 -4.131 ＜0.001 t 值 0.054 -2.451 0.393 -8.000 P 值 0.957 0.016 0.695 ＜0.001

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比

在血清CK-19、TSGF、CEA 檢測(cè)結(jié)果方面，治療前組間對(duì)比，P＞0.05 ；治療后組間對(duì)比，觀察組更低，P＜0.05。治療后，兩組血清CK-19、TSGF、CE 的水平均降低，與治療前對(duì)比，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比（± s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比（± s）

組別 CK-19（mg/L） t 值 P 值 TSGF（μg/L） t 值 P 值 CEA（μg/L） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=41）178.57±7.23 147.21±7.51 19.262 ＜0.001 94.94±7.23 79.01±7.23 9.976 ＜0.001 126.59±7.26 112.95±7.21 8.536 ＜0.001觀察組（n=41）178.65±7.31 124.97±7.19 33.523 ＜0.001 94.90±7.20 58.21±6.83 23.673 ＜0.001 126.73±7.35 93.03±7.05 21.188 ＜0.001 t 值 -0.050 13.697 0.025 13.391 -0.087 12.649 P 值 0.960 ＜0.001 0.980 ＜0.001 0.931 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效的對(duì)比

在治療的有效率和疾病控制率方面，與對(duì)照組比較，觀察組均更高，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組臨床療效的對(duì)比[例（%）]

2.4 兩組治療期間及治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

治療期間及治療后，對(duì)照組發(fā)生骨髓抑制12 例（29.27%），消化道反應(yīng)12 例（29.27%），血液毒性5 例（12.20%），肝腎功能損害2 例（4.88%），周圍神經(jīng)毒性4 例（9.76%）。觀察組發(fā)生骨髓抑制10 例（24.39%），消化道反應(yīng)12 例（29.27%），血液毒性2 例（4.88%），肝腎功能損害2 例（4.88%），周圍神經(jīng)毒性4 例（9.76%）。治療期間及治療后，兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、血液毒性、肝腎功能損害、周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率對(duì)比，χ2=0.249、0.000、1.406、0.000、0.000，P=0.618、1.000、0.236、1.000、1.000。

3 討論

2018 年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在男性惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位；在女性惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率居第三位、致死率居第二位[3]。根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果，可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌又分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌等。近幾年，肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率有所降低，而肺腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4]。目前，肺腺癌患者占肺癌患者總數(shù)的40% ～55%[5]。肺腺癌主要起源于支氣管黏膜上皮。與肺鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌患者相比，肺腺癌患者的發(fā)病年齡較小，女性發(fā)病率較高[6]。但我國(guó)的肺腺癌患者中男性的占比仍較高[7]。肺腺癌細(xì)胞不規(guī)則，核仁明顯，胞漿豐富，常含有黏液。目前臨床上對(duì)于肺腺癌的發(fā)病原因尚不完全明確，推測(cè)為多種基因和外界因素相互作用引起的一種長(zhǎng)期、復(fù)雜的病理過程[8]。臨床研究表明，肺腺癌的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：1）吸煙。大部分肺腺癌患者有長(zhǎng)期重度的吸煙史，香煙中含有的多種致癌物質(zhì)可能導(dǎo)致患者發(fā)生肺腺癌。2）大氣污染。工業(yè)燃料燃燒產(chǎn)生的氣體及機(jī)動(dòng)車排出的廢氣中均含有致癌物質(zhì)。3）室內(nèi)小環(huán)境污染。廚房中的食用油經(jīng)高溫加熱后產(chǎn)生的煙凝聚物是導(dǎo)致女性發(fā)生肺腺癌的主要原因之一。4）職業(yè)環(huán)境。因職業(yè)原因接觸可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的物質(zhì)和輻射。5）肺部疾病。慢性支氣管炎、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺纖維化等肺部疾病得不到良好的治療也會(huì)導(dǎo)致肺腺癌的發(fā)生[9-10]。此外，遺傳因素和相關(guān)營(yíng)養(yǎng)元素缺乏等也可導(dǎo)致肺腺癌的發(fā)生[11]。

目前在肺腺癌的治療中，除常規(guī)化療外，臨床治療中也加入了新型腫瘤治療方案[12]。免疫治療是通過用藥等方式提高患者的自身免疫力，從而防治惡性腫瘤的一種治療方法。惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫功能失衡有一定關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生麻痹免疫系統(tǒng)的物質(zhì)，從而發(fā)生免疫逃逸。還有一些腫瘤細(xì)胞甚至可通過細(xì)胞膜上的細(xì)胞程序性死亡- 配體1（PD-L1）誘導(dǎo)免疫細(xì)胞表達(dá)PD-1，啟動(dòng)免疫細(xì)胞自殺機(jī)制，從而使免疫細(xì)胞喪失攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。PD-1 免疫治療是采用PD-1 抑制劑進(jìn)行治療的一種方法。PD-1 抑制劑可阻斷PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，提高患者自身的抗腫瘤能力，促使免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，獲得抗腫瘤效果。本研究中使用的卡瑞利珠單抗是PD-1 抑制劑的一種，目前已被臨床上用于治療晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤[13]?？寡苌芍委熓且环N新的靶向治療方法。在進(jìn)行常規(guī)化療時(shí)，化療藥物雖然能殺死腫瘤細(xì)胞，但殘存的腫瘤細(xì)胞仍可獲得血供，進(jìn)而繼續(xù)生長(zhǎng)。部分腫瘤血管還會(huì)減少到達(dá)腫瘤內(nèi)部的有效藥物成分，從而降低化療的效果?？寡苌伤幬锟膳c血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）特異性結(jié)合，阻止VEGF 與受體發(fā)生作用，促使腫瘤血管退化，減少腫瘤組織獲得的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[14]。同時(shí)，抗血管生成藥物還能減少化療藥物在血管中傳送不良、無法抵達(dá)腫瘤內(nèi)部的情況，并抑制新血管的生成。本研究中所用的貝伐單抗是臨床上常用的抗血管生成藥物，能抑制人類VEGF 的生物學(xué)活性[15]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，經(jīng)PD-1 免疫治療聯(lián)合貝伐單抗抗血管生成治療可提高Ⅳ期肺腺癌患者的細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，獲得良好的治療效果，且安全性相對(duì)良好。