魯海斌，金 曙

（1. 房縣中醫(yī)院，湖北 房縣 442100 ；2. 十堰市太和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 十堰 442000）

結(jié)腸癌是一種消化道惡性腫瘤，發(fā)生于結(jié)腸部位[1]。近年來，隨著人們生活水平的提高，結(jié)腸癌的發(fā)病率也逐漸提高。調(diào)查結(jié)果顯示，男性結(jié)腸癌的患病率高于女性。在絕經(jīng)后女性群體中，結(jié)腸癌的發(fā)病率有所提高[2]。結(jié)腸癌患者可出現(xiàn)消化道出血、貧血、大便里有膿血的癥狀。癌灶較大的患者可出現(xiàn)結(jié)腸完全梗阻或不完全梗阻的情況。臨床上對(duì)結(jié)腸癌患者主要進(jìn)行手術(shù)治療及輔助化療，患者的預(yù)后較好[3]。據(jù)調(diào)查，行手術(shù)治療及輔助化療后，40% 的結(jié)腸癌患者生存期＞5 年[4-5]。部分晚期結(jié)腸癌患者行手術(shù)治療、輔助化療等綜合治療后，五年生存率可達(dá)20% 以上。DC-CIK 生物免疫療法是目前臨床上較為成熟的一種腫瘤生物治療方式。其中，樹突狀細(xì)胞（dendriticcells，DC）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的一種功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞。此細(xì)胞因成熟時(shí)有許多樹狀或偽足樣突起表現(xiàn)而得名，可識(shí)別腫瘤抗原，并傳遞給人體的免疫系統(tǒng)。多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer，CIK）作為一種天然腫瘤殺傷細(xì)胞，存在于人體中，具有細(xì)胞毒性，可通過分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤。近年來，DC-CIK 生物免疫療法被廣泛應(yīng)用于化療后惡性腫瘤患者的治療中[6]。本研究主要分析結(jié)腸癌常規(guī)化療后應(yīng)用DC-CIK 生物免疫療法的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象為我院收治的80 例結(jié)腸癌患者。選取患者的入院時(shí)間為2019 年至2021 年。根據(jù)采取治療方式的不同將患者分為研究組和對(duì)照組，每組患者有40 例。研究組中，男性患者22 例，女性患者18 例；年齡40 ～72 歲，平均年齡（54.26±3.68）歲；病程2 ～4年，平均病程（2.56±0.21）年；其中，低分化腺癌患者15 例，中分化腺癌患者19 例，高分化腺癌患者6 例。對(duì)照組中，男性患者20 例，女性患者20 例；年齡40 ～70 歲，平均年齡（56.95±3.27）歲；病程2 ～5 年，平均病程（2.96±0.37）年；其中，低分化腺癌患者14 例，中分化腺癌患者17 例，高分化腺癌患者9 例。兩組的年齡、性別、病程、病理分型等一般資料相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對(duì)比分析。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：病情符合臨床關(guān)于結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；行手術(shù)后化療；惡性腫瘤處于無局部進(jìn)展期或晚期。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤體積大；存在嚴(yán)重的心肺疾??；無法耐受常規(guī)化療。

1.3 治療方法

對(duì)兩組均予以常規(guī)化療， 化療方案采取FOLFOX4 方案。FOLFOX4 中化療藥物包括亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑。治療周期第1、第2 天，自鎖骨下或頸內(nèi)中心靜脈輸注奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2，在2 h 內(nèi)輸注完畢。為患者靜脈輸注氟尿嘧啶400 mg/m2，在0.5 h 內(nèi)輸注完畢。在化療泵中加入 2400 mg/m2氟尿嘧啶，泵注時(shí)間48 ～72 h，2 周為一個(gè)化療周期，共化療6 個(gè)周期。在此基礎(chǔ)上，對(duì)研究組予以DC-CIK 生物免疫治療。治療前，先行DC-CIK 細(xì)胞培養(yǎng)，方法是：采集每例患者50 mL 外周靜脈血，按1:1 比例用生理鹽水稀釋后分裝到4 個(gè)離心管中，每個(gè)離心管中裝有20 mL 人細(xì)胞分離液。離心處理20 min 后棄上清液，加入50 mL 生理鹽水，再次離心處理。細(xì)胞沉淀處理后，靜置培養(yǎng)3 h，吸出懸浮細(xì)胞，加入培養(yǎng)液中，得到貼壁細(xì)胞，并放入IL-4、GM-GSF，置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。在CIK 細(xì)胞中加入培養(yǎng)液IL-2（第1 天至第7 天）。在DC 細(xì)胞中加入IL-4、GM-GSF（隔天半量換液至第7 天），加入TNF-α 及相關(guān)抗原（第8 天），將其與CIK 細(xì)胞共同培養(yǎng)。于第9 天開始，連續(xù)3 天為患者回輸DC細(xì)胞?；剌擠C 細(xì)胞完畢后，開始為患者回輸CIK 細(xì)胞，持續(xù)3 天。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)組間的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、生存質(zhì)量評(píng)分、免疫功能指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。兩組近期療效分為完全緩解（腫瘤病灶消失＞1 個(gè)月）、部分緩解（腫瘤體積減小＞50%）、穩(wěn)定（腫瘤體積減?。?0%）、進(jìn)展（腫瘤體積增大或發(fā)現(xiàn)新病灶）?？傆行? 完全緩解率+ 部分緩解率。治療期間不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、外周靜脈炎、惡心嘔吐、肝功能損傷。于治療前后評(píng)估兩組的生存質(zhì)量，使用工具為腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分（Quality of life score of tumor patients，QOL）。此評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭和同事的理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療態(tài)度、日常生活等內(nèi)容，滿分60 分。生存質(zhì)量分為良好（51 ～60 分）、較好（41 ～50 分）、一般（31 ～40 分）、差（21 ～30 分）、極差（≤20 分）。免疫功能指標(biāo)包括外周血T 細(xì)胞亞群CD4＋、CD8＋、CD4＋與CD8＋比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，QOL 評(píng)分、血清免疫功能指標(biāo)水平等計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)?？傆行?、不良反應(yīng)的發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行卡方(χ2) 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效對(duì)比

治療后，對(duì)照組的完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展例數(shù)及總有效率分別為8 例、10 例、12 例、10例、45.00%，研究組的完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展例數(shù)及總有效率分別為15 例、10 例、12 例、3 例、62.50%。兩組的總有效率相比，研究組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組近期療效對(duì)比

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

治療期間，對(duì)照組的白細(xì)胞減少、外周靜脈炎、惡心嘔吐、肝功能損傷發(fā)生例數(shù)及總發(fā)生率分別為5例、4 例、6 例、4 例及47.50%，研究組的白細(xì)胞減少、外周靜脈炎、惡心嘔吐、肝功能損傷發(fā)生例數(shù)及總發(fā)生率分別為2 例、0 例、3 例、0 例及12.50%。兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，研究組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

2.3 治療前后兩組QOL 評(píng)分對(duì)比

治療前，兩組的QOL 評(píng)分相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組的QOL 評(píng)分均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的QOL 評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組QOL 評(píng)分對(duì)比（分，± s）

表3 治療前后兩組QOL 評(píng)分對(duì)比（分，± s）

組別 QOL 評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值對(duì)照組（n=40）21.51±2.14 35.36±3.68 20.577 0.000研究組（n=40）21.59±2.64 46.58±4.57 29.947 0.000 t 值 0.149 12.094 P 值 0.882 0.000

2.4 兩組治療前后免疫指標(biāo)對(duì)比

治 療 前， 兩 組 外 周 血 中 的CD4＋、CD8＋、CD4＋與CD8＋比值相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組的外周血T 細(xì)胞亞群CD4＋、CD4＋與CD8＋比值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的外周血T 細(xì)胞亞群CD8＋低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后免疫指標(biāo)對(duì)比（± s）

表4 兩組治療前后免疫指標(biāo)對(duì)比（± s）

組別 CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=40） 35.87±1.25 37.08±2.80 32.09±1.68 30.26±1.09 1.02±0.28 1.34±0.12研究組（n=40） 35.25±1.68 39.52±1.57 32.31±1.39 27.58±1.31 1.03±0.09 1.56±0.18 t 值 1.873 4.807 0.638 9.946 0.215 6.432 P 值 0.065 0.000 0.525 0.000 0.830 0.000

3 討論

結(jié)腸癌是一種臨床常見的消化道惡性腫瘤，多數(shù)此病患者需要行手術(shù)治療[7]。手術(shù)后，部分結(jié)腸癌患者的骨髓、血液或淋巴結(jié)中會(huì)存在小的亞臨床轉(zhuǎn)移灶[8-9]。為了徹底清除結(jié)腸癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，臨床上在手術(shù)后常予以化療。FOLFOX 方案是結(jié)腸癌手術(shù)后化療的常用方案[10]。FOLFOX 方案中的藥物包括亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑。亞葉酸鈣作為四氫葉酸的甲酰衍生物，常與氟尿嘧啶聯(lián)用，可提高氟尿嘧啶的療效。氟尿嘧啶在人體內(nèi)可首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账帷７蜞奏っ撗鹾塑账峥膳c四氫葉酸、胸腺嘧啶核苷酸合成酶結(jié)合成三聯(lián)復(fù)合物（此復(fù)合物具有不易分離特性），使胸腺嘧啶核苷酸合成酶喪失活性，導(dǎo)致脫氧胸腺嘧啶核苷酸無法生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA 的合成起到抑制作用，從而發(fā)揮抗腫瘤功效。奧沙利鉑為鉑類抗癌藥，安全性較高，不易損傷患者消化道及腎臟的功能。氟尿嘧啶對(duì)處于增殖期的腫瘤細(xì)胞有明顯抑制活性的作用。對(duì)于處于靜止期的腫瘤細(xì)胞，氟尿嘧啶的抑活特性并不明顯，但有干擾腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制及蛋白質(zhì)合成代謝等多種作用。

近年來，臨床上對(duì)于輔助化療后的結(jié)腸癌患者常通過DC-CIK 生物免疫療法予以治療。有研究顯示，采取治療措施后，惡性腫瘤患者體內(nèi)各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)存在顯著差異，這為惡性腫瘤患者的臨床治療提供了新的思路，細(xì)胞免疫治療應(yīng)運(yùn)而生[11]。DC 細(xì)胞在人體抗腫瘤免疫中的作用極為重要。作為一種腫瘤抗原免疫反應(yīng)理想靶點(diǎn)，DC 細(xì)胞已經(jīng)被證實(shí)可以應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療中。經(jīng)體外培養(yǎng)，使DC 細(xì)胞成熟后，其具有提呈抗原、激活免疫的作用，并可促進(jìn)IL-6 分泌，抑制CD4＋、CD25＋的活性。CIK 細(xì)胞屬于異質(zhì)細(xì)胞，具有T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，是抗腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療的首選。CIK 細(xì)胞既可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，又可以通過釋放炎性細(xì)胞因子而間接性地殺傷腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)施DC-CIK 生物免疫治療期間，通過體外培養(yǎng)DC 與CIK 制成DC-CIK，并將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可有效提高患者體內(nèi)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，最大限度地調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)，使其滅殺腫瘤細(xì)胞。DC-CIK 生物免疫療法適用于治療小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌、肺腺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、腎上腺癌及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等惡性腫瘤疾病。但對(duì)于患有自身免疫系統(tǒng)疾病、正在接受化療和放療、存在嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血功能異常、活動(dòng)性出血疾病、感染未控制、嚴(yán)重心血管疾病及糖尿病的患者，應(yīng)禁用此法治療[12]。

本研究的結(jié)果顯示，兩組在近期療效、治療安全性、免疫功能指標(biāo)、生存質(zhì)量方面相比，研究組均優(yōu)于對(duì)照組。本研究結(jié)果證實(shí)，將DC-CIK 生物免疫療法應(yīng)用于結(jié)腸癌常規(guī)化療后的臨床效果理想，可提高近期療效、免疫功能，改善生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。