袁 媛，潘明高

（荊門市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 荊門 448000）

食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌是一種特殊的食管腫瘤疾病[1]。統(tǒng)計(jì)表明，該病的發(fā)病率最高可達(dá)11.3%，最低只有0.2%[2]。和普通的食管鱗狀細(xì)胞癌比較，其預(yù)后效果更差[3]。有研究指出，基于細(xì)胞程序性死亡配體-1（PD-L1）的免疫治療可殺滅腫瘤細(xì)胞[4-5]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，PD-L1 能夠在膀胱癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤疾病中表達(dá)[6]。但是，其是否在食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌中有所表達(dá)，尚未明確。本次研究，作者選擇我院在兩年內(nèi)收治的40例原發(fā)性食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者為例，通過檢驗(yàn)患者的病理組織以及正常組織，確認(rèn)PD-L1 的表達(dá)情況，分析PD-L1 的表達(dá)與臨床病理、預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院在兩年內(nèi)收治的40 例原發(fā)性食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者為例，患者的年齡范圍在50 ～83 歲之間，平均年齡為（64.98±7.95）歲；其中男性患者有35 例，女性患者有5 例；Ⅰ～Ⅱ期患者有28 例，Ⅲ～Ⅳ期患者有12 例；癌細(xì)胞浸潤(rùn)至黏膜下層的患者有5 例，至肌層的患者有7 例，至外膜層的患者有28 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者在手術(shù)之前未接受放化療以及激素類藥物治療，符合手術(shù)的適應(yīng)證；經(jīng)免疫組織檢驗(yàn)以及病理組織學(xué)檢驗(yàn)，確認(rèn)為食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并器質(zhì)性病變的患者。

1.2 方法

手術(shù)標(biāo)本組織需要經(jīng)過10% 的中性福爾馬林進(jìn)行固定，通過脫水浸蠟、包埋后進(jìn)行切片，然后行HE 以及免疫組化染色。行蠟塊4μm 厚切，采用PD-L1 免疫組化SP 法進(jìn)行染色，所有的一抗、二抗試劑盒均來自同一個(gè)公司，所有的切片均設(shè)置有陰性、陽性對(duì)照。

1.3 檢驗(yàn)結(jié)果的評(píng)判

由兩名高年資、經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行判讀，PD-L1 主要在細(xì)胞膜上表達(dá)，會(huì)表現(xiàn)為部分或者完整細(xì)胞膜著色，根據(jù)PD-L1 陽性細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比評(píng)分判讀結(jié)果。腫瘤相關(guān)性免疫細(xì)胞膜染色以及細(xì)胞質(zhì)染色的腫瘤細(xì)胞被排除在評(píng)分以外。PD-L1 高表達(dá)的判定標(biāo)準(zhǔn)：TPS ＞1%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌病理組織和正常組織中PD-L1 的表達(dá)

在病理組織中，PD-L1 的表達(dá)率高達(dá)30.0%（12/40），在正常組織中沒有表達(dá)。

2.2 高低表達(dá)患者臨床資料的比較

PD-L1 的高表達(dá)與食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞腫瘤的浸潤(rùn)深度、臨床分期以及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有一定的聯(lián)系。PD-L1 在浸潤(rùn)至外膜層腫瘤中的表達(dá)率高于浸潤(rùn)至黏膜下層以及肌層的腫瘤。臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者病理組織中PD-L1 的表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的表達(dá)率高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。見表1。

表1 高低表達(dá)患者臨床資料的比較[例（%）]

2.3 生存分析結(jié)果

生存分析的結(jié)果顯示：PD-L1 高表達(dá)的患者其2 年內(nèi)生存率為8.3%（1/12），5 年內(nèi)生存率為25.0%（3/12）；PD-L1 低表達(dá)的患者其2 年內(nèi)生存率為25.0%（7/28），5 年內(nèi)生存率為32.1%（9/28）；PD-L1 的表達(dá)率高，會(huì)使患者術(shù)后總生存期以及無進(jìn)展生存期顯著縮短（短于PD-L1 表達(dá)率低的患者）。

3 討論

食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率較低。該病首次報(bào)道于20 世紀(jì)80 年代，其侵襲性較強(qiáng)，病理形態(tài)相對(duì)獨(dú)特，患者預(yù)后較差，故受到了臨床上的廣泛關(guān)注。早期人們對(duì)于食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的認(rèn)知相對(duì)缺乏，容易誤診為腺樣囊性癌、腺鱗癌以及小細(xì)胞癌[7]。隨著臨床上對(duì)于食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的認(rèn)知越來越深入，關(guān)于該病的文獻(xiàn)報(bào)道也越來越多。該病主要發(fā)生在中老年人群，男性發(fā)病率高于女性，一般會(huì)通過食管根治術(shù)聯(lián)合化療進(jìn)行治療，但是，得到的臨床療效較差[8]。所以，臨床上應(yīng)該對(duì)食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)分析，從而指導(dǎo)臨床的有效治療。

免疫療法屬于腫瘤患者分子靶向治療的新熱點(diǎn)。PD-L1 主要在活化的T 細(xì)胞表面表達(dá)，其結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白可變區(qū)具有高度的相似性。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域于免疫抑制過程中可以起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，從而提升免疫抑制信號(hào)強(qiáng)度，對(duì)T 效應(yīng)細(xì)胞的分化以及功能產(chǎn)生阻礙作用，從而對(duì)抗病毒以及抗腫瘤等免疫反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響[9-10]。PD-L1 和PD1 結(jié)合以后，能夠?qū) 細(xì)胞、B 細(xì)胞的活性產(chǎn)生抑制作用[11-12]。惡性腫瘤的主要臨床特征為浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移。上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化指的是上皮細(xì)胞丟失極性，細(xì)胞之間的連接不再緊密，也不再互相黏附，Ⅲ型上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤的浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系[13-14]。PD-L1 能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)起到促進(jìn)作用，從而促進(jìn)形成上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化效應(yīng)。由此可見，PD-L1 在腫瘤細(xì)胞的侵襲以及轉(zhuǎn)移過程中的作用明顯[15]。隨著臨床上逐漸發(fā)現(xiàn)抑制性免疫檢查點(diǎn)，在食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者的治療中，也開始廣泛應(yīng)用PD1/PD-L1 的抑制通路。腫瘤細(xì)胞的PD-L1 表達(dá)能夠?qū) 細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制作用，從而促使T 細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 抗體能夠應(yīng)用于不同類型惡性腫瘤患者的治療。但是，關(guān)于PD-L1 的高表達(dá)是否能夠在食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療中起到作用尚不明確。本次研究的結(jié)果表明：食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者的PD-L1表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)深度、臨床分期情況以及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移情況具有密切聯(lián)系，但是與其他一般資料無關(guān)。PD-L1 的表達(dá)率高，會(huì)使患者術(shù)后總生存期以及無進(jìn)展生存期顯著縮短（短于PD-L1 表達(dá)率低的患者）。由此可見，食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者的PD-L1表達(dá)率會(huì)影響其生存時(shí)間以及生存質(zhì)量。

綜上所述，PD-L1 高表達(dá)的食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者其生存質(zhì)量較差，對(duì)于此類患者，可以采用化療聯(lián)合免疫療法進(jìn)行治療。