林勤清 何國軍 姚亞克 周華

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種由新型冠狀病毒引發(fā)的嚴重的，具有高度傳染性的疾病。新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，人群對新型冠狀病毒缺乏免疫能力，具有普遍易感、傳播迅速和致病能力強的特點[1]。新型冠狀病毒不斷變異，相關研究表明感染Delta變體患者的病毒載量比野生型毒株高1 260倍、病毒轉陰時間也長于野生型毒株，患者平均住院時間有延長趨勢[2]。根據(jù)目前我國的疫情防控策略，為更好控制病毒傳播，患者病毒轉陰前一般均接受住院隔離治療，因此患者住院時間與核酸轉陰時間密切相關，同時受臟器功能恢復情況影響。2021年12月至2022年2月浙江省紹興地區(qū)出現(xiàn)傳染源單一的COVID-19疫情，根據(jù)浙江省疾病預防控制中心報告此輪疫情均由新型冠狀病毒Delta變異株AY.4進化分支毒株引起。根據(jù)集中收治原則，所有患者均入住紹興文理學院附屬醫(yī)院接受統(tǒng)一、規(guī)范、同質(zhì)化的治療。本研究對281例COVID-19患者的臨床資料進行分析，探討影響成年新型冠狀病毒Delta變異株感染的COVID-19患者延遲出院的相關因素。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2021年12月至2022年2月在紹興文理學院附屬醫(yī)院中心院區(qū)住院治療的成年新型冠狀病毒Delta變異株AY.4進化分支毒株感染的COVID-19患者281例，其中男123例，女158例；年齡18～100歲，中位年齡55（42，64）歲；合并基礎疾?。焊哐獕?68例（24.2%），糖尿病38例（13.5%），惡性腫瘤3例（1.1%），冠心病5例（1.8%）；入院時臨床類型：輕型69例，普通型212例，無重型及危重型患者；患者住院時間8～49 d，中位住院時間26.0（22.0，29.0）d。根據(jù)患者是否超過中位住院時間分為延遲出院組[中位住院時間29.0（27.0，31.0）d]152例和對照組[中位住院時間22.0（21.0，24.0）d]129例。納入標準：（1）符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》中新型冠狀病毒感染診斷標準[3]，咽拭子新冠病毒核酸檢測陽性；（2）年齡≥18周歲；（3）患者臨床資料完整、結局轉歸明確。本研究經(jīng)紹興文理學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 資料收集與分析 采用回顧性分析方法，數(shù)據(jù)來自電子病歷系統(tǒng)，收集患者的一般臨床資料、實驗室檢查、影像、治療及核酸轉陰時間相關資料。患者入院后實驗室檢查包括：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、心肌酶譜、CRP。臨床分型根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》[3]進行。

1.3 胸部CT檢查 所有患者均行肺部高分辨率CT（high resolution CT，HR-CT）檢查，對每例患者住院期間全部CT影像進行回顧性讀片，判斷是否有新型冠狀病毒感染肺部CT表現(xiàn)。影像判斷由1位影像科醫(yī)師和1位呼吸科醫(yī)師分別完成，如結果出現(xiàn)異議由第3位醫(yī)師參與討論后投票決定。

1.4 治療方案 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》[3]進行，包括抗菌藥物、中藥、全身性糖皮質(zhì)激素治療，以及靜脈注射免疫球蛋白、皮下注射胸腺肽等。

1.5 出院標準 同時滿足以下4條標準：（1）體溫恢復正常3 d以上；（2）呼吸道癥狀明顯好轉；（3）肺部影像學檢查顯示急性滲出性病變明顯改善或無急性病灶；（4）患者每日行呼吸道標本核酸檢測，連續(xù)2次陰性（采集時間至少間隔24 h）。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸分析影響COVID-19患者延遲出院的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 延遲出院組患者年齡、糖尿病比例、普通型患者比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）；但兩組患者性別、高血壓比例、惡性腫瘤比例、冠心病比例、疫苗接種情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標、肺部CT表現(xiàn)比較 延遲出院組患者肌痛比例、高熱比例、D-二聚體升高（＞550 μg/L）比例、CRP水平、有新型冠狀病毒感染肺部CT表現(xiàn)的比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但兩組患者其余臨床表現(xiàn)、WBC異常（＜4×109/L或＞10×109/L）、淋巴細胞計數(shù)下降（＜0.8×109/L）、單核細胞增多（＞0.8×109/L）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB）升高（＞25 U/L）、AST或 ALT升高（AST＞40 U/L或ALT＞50 U/L）、PLT水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標、肺部CT表現(xiàn)比較

2.3 兩組患者藥物治療情況和核酸轉陰時間比較延遲出院組患者抗菌藥物使用比例、中藥使用比例、靜脈注射免疫球蛋白比例、皮下注射胸腺肽比例均高于對照組，核酸轉陰時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但兩組患者全身性糖皮質(zhì)激素治療比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。2.4 影響COVID-19患者延遲出院的多因素分析 以延遲出院為因變量，將患者年齡、CRP水平、合并糖尿病、肌痛、高熱、入院時臨床類型、D-二聚體升高、新型冠狀病毒感染肺部CT表現(xiàn)作為自變量納入多因素logistic回歸模型，結果顯示高齡、合并糖尿病和肌痛均是影響COVID-19患者延遲出院的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4。

表3 兩組患者藥物治療情況和核酸轉陰時間比較

表4 影響COVID-19患者延遲出院的多因素分析

3 討論

COVID-19是一種突發(fā)性、暴發(fā)性傳染病，目前已引起全球大流行[4]。約有10%的COVID-19患者可能發(fā)展為重癥或危重癥[5]。根據(jù)目前我國的疫情防控策略，為更好控制病毒傳播，確診為COVID-19患者均需接受住院隔離治療，短期內(nèi)大量增長住院需求可能超出醫(yī)院的救治能力。因此分析可能造成住院時間延長的因素可能有助于合理安排醫(yī)療資源。本研究中，COVID-19所有患者住院時間為8～49 d，住院時間跨度較長。高齡、合并糖尿病、肌痛是影響患者延遲出院的獨立危險因素。

研究證實，兒童、青少年危重癥患者比例明顯較低，死亡病例的報道更是少見[6]，而老年COVID-19患者住院時間更長、危重比例更高、治愈率更低[7-8]。Lian等[9]研究發(fā)現(xiàn)高齡是COVID-19不良結局的危險因素。

新型冠狀病毒主要經(jīng)呼吸道傳播，呼吸系統(tǒng)為最常見的首發(fā)感染部位。COVID-19患者的最常見癥狀為干咳、咽痛、發(fā)熱、鼻塞等呼吸道癥狀，但仍有較大比例（11.3%）患者表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有研究表明新型冠狀病毒并不總是局限于呼吸道，在某些情況下，它們可能侵入神經(jīng)系統(tǒng)，導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病[10]。肌痛和頭痛則可能是新型冠狀病毒感染后最典型和常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[11]。本研究發(fā)現(xiàn)有肌痛表現(xiàn)的患者有更高比例延遲出院，這可能提示新型冠狀病毒累及神經(jīng)系統(tǒng)與病情更重、核酸轉陰時間更長相關。然而，這一發(fā)現(xiàn)需要更大樣本量的多中心研究進一步驗證。另有研究表明，合并糖尿病的COVID-19患者更容易合并肌痛，血糖控制不良與多種嚴重感染密切相關[12-13]。Wu等[14]研究發(fā)現(xiàn)血糖水平升高是COVID-19患者進展為危重患者和死亡的獨立危險因素。本研究亦證實合并糖尿病患者延遲出院的比例更高。

綜上所述，COVID-19患者住院時間跨度較大、影響因素較多，住院時間與高齡、合并糖尿病、肌痛等因素有關。臨床需更加重視此類患者的觀察與治療，充分評估，更加合理安排醫(yī)療資源。本研究為單中心回顧性研究，存在局限性，研究結果需要在前瞻性、多中心研究隊列研究者進一步驗證。