廖 辰 鄭貝貝 崔鶴清 劉志遠(yuǎn) 洪 梅

南京市胸科醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京腦科醫(yī)院放療科，江蘇南京 210029

肺癌作為常見腫瘤，目前發(fā)病率及死亡率均居我國惡性腫瘤之首，且仍呈上升趨勢[1-2]，其中又以非小細(xì)胞肺癌為多見。近年來肺癌的早期診斷率雖較前有了很大提高，但仍有相當(dāng)比例的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期[3-4]。這部分患者的治療以放化療為主，傳統(tǒng)的胸部外照射放療由于受肺、食管等正常組織限量的影響，一方面限制了腫瘤劑量不能推高，另一方面也承擔(dān)著放射性肺炎、放射性食管炎等正常組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。為解決這些問題，本研究嘗試在常規(guī)胸部外照射放療的基礎(chǔ)上引入氣管腔內(nèi)放療的方法，并對劑量參數(shù)進(jìn)行了一定的調(diào)整，取得了良好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年7 月至2019 年12 月南京市胸科醫(yī)院收治的Ⅲa～Ⅳ期未經(jīng)手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌患者60 例作為研究對象并進(jìn)行前瞻性研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對照組，其中試驗(yàn)組29 例，對照組31 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（N-C03-005）。所有患者均有影像學(xué)可測量的肺部病灶，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢測確診；②年齡＞18 歲；③均為中央型肺癌；④患者家屬對本研究知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓抑制、多器官功能衰竭；②合并其他惡性腫瘤；③合并支氣管嚴(yán)重狹窄或周圍型肺癌等無法完成氣管腔內(nèi)放射治療；④非原發(fā)性肺癌；⑤自主退出研究。

1.2 治療方法

兩組均予以同步放化療序貫化療2 個(gè)周期?；煼桨福憾辔魉惵?lián)合順鉑，其中多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：16032115、171219AG、180705AF）給藥劑量60 mg/m2，1 次/d，間隔21 d 重復(fù)給藥；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：160302、170902、180805）25 mg/m2，1 次/d，連續(xù)給藥3 d，間隔21 d 后重復(fù)給藥方案。

1.2.1 試驗(yàn)組 采用氣管腔內(nèi)放療聯(lián)合外照射方案對胸內(nèi)原發(fā)腫瘤病灶進(jìn)行放療，氣管腔內(nèi)放療DT 10 Gy/2 f+外照射DT 55～56 Gy。①氣管腔內(nèi)放療：按氣管鏡診療常規(guī)進(jìn)行操作，氣管鏡下確定病灶后，通過氣管鏡操作孔將帶有導(dǎo)引鋼絲的施源管插入病變支氣管，退出氣管鏡，將施源器于外鼻孔處固定，隨后退出導(dǎo)引鋼絲，插入定位鋼絲，在模擬定位機(jī)下透視，依據(jù)胸部CT 及氣管鏡直視下測量的病灶位置、長度及定位鋼絲標(biāo)尺確定治療范圍，退出定位鋼絲，連接Ir-192 后裝治療機(jī)進(jìn)行放療。治療長度包括腫瘤病灶上下各外放0.5～1.0 cm 的兩端邊界，以距源1.0 cm 為參考點(diǎn)，處方劑量Dt 5.0 Gy/f，1 次/周，共執(zhí)行2 次。②外照射：所有患者采用三維調(diào)強(qiáng)放療，以影像學(xué)可見病灶為腫瘤靶區(qū)，臨床靶區(qū)在腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上鱗癌外擴(kuò)6 mm，腺癌外擴(kuò)8 mm，同時(shí)勾畫受累的縱隔淋巴結(jié)區(qū)（僅勾畫累及野），原發(fā)腫瘤計(jì)劃腫瘤靶區(qū)在腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上外擴(kuò)腫瘤移動度+3 mm；計(jì)劃靶區(qū)在臨床靶區(qū)基礎(chǔ)上外擴(kuò)腫瘤移動度+3 mm。處方劑量：計(jì)劃靶區(qū)DT 55～56 Gy/25～28 f，1 f/d，5 d/周。

1.2.2 對照組 采用常規(guī)胸部外照射方案，靶區(qū)勾畫同試驗(yàn)組，處方劑量：計(jì)劃靶區(qū)DT 60 Gy/30 f，1 f/d，5 d/周。

1.3 觀察指標(biāo)

放療結(jié)束后1 個(gè)月復(fù)查胸部CT、試驗(yàn)組患者同時(shí)復(fù)查氣管鏡評價(jià)近期療效，完全緩解（complete relief，CR），部分緩解（partial relief，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），比較進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。此后每3 個(gè)月隨訪1 次，統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及1 年生存率。療效評價(jià)采用RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)評價(jià)采用CTCAE4.0 標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。生存曲線比較，采用Log-rank χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組放療結(jié)束后1 個(gè)月近期療效比較

放療后1 個(gè)月，兩組客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組放療結(jié)束后1 個(gè)月近期療效比較（例）

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組在氣管腔內(nèi)放療過程中及治療后均未出現(xiàn)大出血、組織壞死、氣胸或縱隔氣腫、氣管瘺等嚴(yán)重不良反應(yīng)，2 例患者治療后出現(xiàn)局部氣管黏膜急性水腫反應(yīng)，予糖皮質(zhì)激素霧化吸入及靜脈注射后好轉(zhuǎn)，3 例患者治療后少量咯血，未予特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。試驗(yàn)組2 級以上放射性肺炎7 例（7/29，24.1%），對照組9 例（9/31，29.0%），兩組2 級以上放射性肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.184，P ＞0.05）；試驗(yàn)組2 級以上放射性食管炎9 例（9/29，31.0%），對照組12 例（12/31，38.7），兩組2 級以上放射性食管炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.388，P ＞0.05）。

2.3 兩組1 年預(yù)后生存分析

隨訪12 個(gè)月，60 例患者中共失訪3 例，總隨訪率為95.00%。試驗(yàn)組失訪1 例，死亡4 例，1 年總生存率為85.71%（24/28）；對照組失訪2 例，死亡8 例，1 年總生存率為72.41%（21/29）。兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=2.780，P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

放射線對肺癌細(xì)胞的殺傷效果與其劑量相關(guān)，然而，在傳統(tǒng)的胸部外照射放療中高劑量往往意味著更高的正常組織受量，由此造成的放射性肺炎、放射性食管炎、心臟損傷等毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較高[7-8]。在這種情況下，近距離放療在保證腫瘤組織高劑量的同時(shí)，周圍正常組織所受損傷較小，為我們提供了一個(gè)良好的選擇[9-10]。與外照射放療比較，近距離放療可以達(dá)到更高的局部劑量并具有良好的劑量衰減梯度[11-12]。而對于局部中晚期非小細(xì)胞肺癌而言，氣管腔內(nèi)放療具有操作簡便、損傷小、所需設(shè)備通用程度高等諸多優(yōu)勢，既往常用于緩解惡性氣道阻塞的有效治療方法[13-14]。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，氣管腔內(nèi)放療對惡性腫瘤引起的咯血、咳嗽、呼吸困難、阻塞性肺炎等癥狀均具有較高的緩解率[15-16]。在此基礎(chǔ)上，本研究嘗試將其與外照射進(jìn)行結(jié)合，在局部腫瘤控制上取得了良好的效果。本研究中，試驗(yàn)組治療后1 個(gè)月的客觀緩解率達(dá)到了75.9%，大多數(shù)患者的目標(biāo)病灶均得到了不同程度的控制。而由于劑量衰減遵循平方反比定律，氣管腔內(nèi)放療雖然能保證局部腫瘤組織的高劑量照射，但無法充分顧及病灶周圍可能存在的亞臨床灶（放療計(jì)劃中由腫瘤靶區(qū)直接外擴(kuò)的臨床靶區(qū)區(qū)域）。與傳統(tǒng)外照射放療比較，氣管腔內(nèi)放療+外照射的治療方案由于降低了外照射劑量，必然導(dǎo)致了臨床靶區(qū)劑量的降低。不過近年來已有多項(xiàng)研究表明，對于中晚期非小細(xì)胞肺癌，適當(dāng)縮小臨床靶區(qū)范圍、降低臨床靶區(qū)劑量，甚至在制訂放療計(jì)劃時(shí)不刻意對臨床靶區(qū)給量，亦能保證亞臨床灶得到足夠劑量的照射，并不影響腫瘤的局部控制[17-19]。本研究結(jié)果顯示，盡管試驗(yàn)組將臨床靶區(qū)劑量減少至55～56 Gy，但近期療效與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），1 年隨訪生存率高于對照組（P ＜0.05），提示氣管腔內(nèi)放療雖在一定程度上減少了臨床靶區(qū)劑量，但仍表現(xiàn)出優(yōu)越的臨床應(yīng)用前景。

氣管腔內(nèi)放療的不良反應(yīng)主要包括近距離照射本身可能引起局部黏膜炎癥、支氣管炎、組織壞死、氣管瘺等，以及氣管鏡操作可能引起的咯血、氣胸和縱隔氣腫等[20-22]。氣管鏡操作方面，目前氣管鏡下的各種介入治療在晚期肺癌中的應(yīng)用已相當(dāng)成熟[23-27]；近距離放療方面，考慮到部分文獻(xiàn)報(bào)道的氣管腔內(nèi)放療單次分割劑量為DT 6.0～7.0 Gy/f，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究將分割劑量限制在DT 5.0 Gy/f，參考點(diǎn)距離則設(shè)定為距源1.0 cm，與多數(shù)報(bào)道相同[15,20]。同時(shí)，對部分氣道阻塞嚴(yán)重，不能耐受氣管鏡操作或施源管無法置入的患者，為減少強(qiáng)行置入施源管可能出現(xiàn)的出血等不良反應(yīng)，本研究對治療順序進(jìn)行了調(diào)整。先行數(shù)次外照射，待氣道阻塞略改善后再行氣管腔內(nèi)放療，這有助于降低操作難度及氣管鏡操作相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行上述調(diào)整后，本研究中29 例試驗(yàn)組僅有2 例出現(xiàn)了局部氣管黏膜急性水腫反應(yīng)，3 例出現(xiàn)了少量咯血，予對癥治療后均好轉(zhuǎn)。結(jié)合其他文獻(xiàn)報(bào)道，本研究采取的氣管腔內(nèi)放療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均在可接受范圍內(nèi)。

外照射相關(guān)不良反應(yīng)方面，本研究的初衷是試圖通過降低胸部外照射劑量來減少正常組織損傷的發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近。這可能是由于本研究樣本量不足所致，同時(shí)也提示在后續(xù)研究中在降低外照射劑量的同時(shí)應(yīng)對雙肺V20、V5 及食管受量等正常組織劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行更細(xì)致的分析與把握。

綜上所述，本研究認(rèn)為在外照射放療的基礎(chǔ)上引入氣管腔內(nèi)放療，可以充分發(fā)揮近距離放療的優(yōu)勢，降低胸部外照射劑量的同時(shí)穩(wěn)定療效，有助于減少放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應(yīng)的發(fā)生，且1年生存率較高。