張銘煬 王佐翔 顧怡鈺 蔣廷波

江蘇省蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇蘇州 215000

心力衰竭（heart failure，HF）是一種臨床綜合征，其特征是存在心臟結(jié)構(gòu)和/或功能的異常，引起靜息和/或負(fù)荷時心輸出量減少和/或心內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的呼吸困難等典型癥狀，也可伴有頸靜脈壓升高、肺部啰音等體征。目前按照左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的不同，其可分為射血分?jǐn)?shù)保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、射血分?jǐn)?shù)降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值的HF（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）三種[1]。在發(fā)達(dá)國家，HF 患病率為1.5%～2.0%，隨著年齡增加，超過70 歲人群患病率≥10%，并且HFpEF患者生存率與另外兩型HF 比較并無顯著差異[2-3]。HF患者由于胃腸道淤血、營養(yǎng)吸收障礙及全身炎癥反應(yīng)等，部分患者存在營養(yǎng)不良?；颊叩臓I養(yǎng)狀況失衡，又會進(jìn)一步加重HF 患者的癥狀及病死率[4]。但國內(nèi)目前鮮有運用營養(yǎng)狀況對老年HFpEF 患者的預(yù)后進(jìn)行的研究，故本研究旨運用老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI），探究營養(yǎng)狀況在評價老年HFpEF 患者預(yù)后中的價值，并建立了一個預(yù)測HFpEF 患者預(yù)后的列線圖模型。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2018 年1 月至2020 年1 月就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的HFpEF 患者共135 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65 歲；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中定義的HFpEF；③經(jīng)規(guī)范化治療后按醫(yī)囑隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全；②嚴(yán)重心臟瓣膜病、先天性心臟病等器質(zhì)性心臟??；③急性心肌梗死、心肌炎、腦血管意外、惡性腫瘤；④數(shù)據(jù)缺失和失訪。

1.2 研究方法

收集患者的基本信息，既往病史，實驗室相關(guān)檢查等。計算患者GNRI，公式為GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+[41.7×（實際體重/理想體重）][5]；如果實際體重大于理想體重，則比值按1 計算。其中理想體重根據(jù)Lorenz 公式得出，即：理想體重（男）=身高-100-[（身高-150）/4]；理想體重（女）=身高-100-[（身高-150）/2.5][5]。主要不良心血管事件（major adverse cardiovas cular events，MACE）包括：全因死亡、心源性休克、非致死性心肌梗死、HF 再住院等。對所有患者進(jìn)行12 個月的隨訪，記錄隨訪期間內(nèi)是否發(fā)生MACE。將隨訪期間內(nèi)發(fā)生MACE 事件的患者定義為病例組，沒有發(fā)生MACE 的患者定義為對照組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。運用多因素logistic 回歸分析患者隨訪期間內(nèi)發(fā)生MACE 事件的獨立危險因素。使用R 語言（4.1.2）構(gòu)建列線圖預(yù)測模型Nomogram，使用Bootstrap 法行內(nèi)部驗證。使用ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）判斷模型對于MACE 事件的預(yù)測準(zhǔn)確度。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線數(shù)據(jù)比較

本研究共納入135 例HFpEF 患者，其中發(fā)生MACE事件共44 例，占比32.59%?；€數(shù)據(jù)結(jié)果提示病例組患者的年齡，美國紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）分級≥Ⅲ級、合并糖尿病的比例，肌酐、高敏肌鈣蛋白T、N 末端腦鈉肽前體、肺動脈壓力高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；而血紅蛋白、白蛋白、GNRI 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組性別、合并冠心病比例，左心房內(nèi)徑、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線數(shù)據(jù)比較

2.2 隨訪期間內(nèi)發(fā)生MACE 的獨立危險因素及預(yù)測價值

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)白蛋白和GNRI 存在共線性，其方差膨脹因子分別為10.507 和11.607，且白蛋白AUC（0.697）小于GNRI（0.747）（Z=2.012，P=0.044），故不納入白蛋白進(jìn)入多因素logistic 回歸分析中。結(jié)果顯示，NYHA 分級≥Ⅲ級、合并糖尿病比例是老年HFpEF 患者1 年內(nèi)發(fā)生MACE 的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）；GNRI 升高是其保護(hù)因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表2。計算GNRI 的ROC 曲線下面積為0.747（95%CI：0.654～0.839）。

表2 1 年內(nèi)發(fā)生MACE 相關(guān)危險因素的多因素logistic 回歸分析

2.3 列線圖模型的構(gòu)建及預(yù)測性能評估

在logistic 回歸基礎(chǔ)上，使用R 語言構(gòu)建老年HFpEF 患者出院后1 年內(nèi)發(fā)生MACE 的Nomogram模型見圖1。繪制Calibration 曲線對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證見圖2。經(jīng)過Hosmer-Lemeshow 檢驗，計算模型的C 指數(shù)為0.816，經(jīng)過Bootstrap 隨機抽樣驗證后的C 指數(shù)為0.796，其χ2=3.379，P=0.185，擬合結(jié)果良好。該模型的AUC 為0.816（95%CI：0.734～0.897，P ＜0.01）。將Nomogram 模型與GNRI 兩者的ROC 曲線進(jìn)行比較，通過Z 檢驗得出Z=2.034，P=0.042。證實Nomogram 模型的預(yù)測能力優(yōu)于GNRI 評分，見圖3。

圖1 預(yù)測老年HFpEF 患者1 年內(nèi)發(fā)生MACE 風(fēng)險的列線圖模型

圖2 模型校準(zhǔn)圖形

圖3 GNRI 和Nomogram 的ROC 曲線

3 討論

目前認(rèn)為HFpEF 涉及心、肺、骨骼肌、血管和炎癥等方面，本病預(yù)后與多種因素相關(guān)[6]。既往已有研究提示營養(yǎng)不良是HFpEF 患者不良預(yù)后的獨立危險因素[7]。

現(xiàn)評估患者營養(yǎng)狀況的方式有微型營養(yǎng)評定、營養(yǎng)不良通用篩查工具等。但其存在著使用復(fù)雜、需要老年人群的密切配合且存在一定的主觀性，運用受限[8]。而Bouillanne 等[9]通過白蛋白及體重指數(shù)客觀計算得出GNRI，且發(fā)現(xiàn)能預(yù)測住院老年患者的死亡率。Rasheedy 等[10]證實GNRI 評估營養(yǎng)狀況的特異度優(yōu)于微型營養(yǎng)評定等指標(biāo)，其目前已運用于HF 患者預(yù)后評估中[11]。在對TOPCAT 實驗中的1 677 例患者進(jìn)行的研究中，Minamisawa 等[12]發(fā)現(xiàn)，與高GNRI 的HfpEF比較，低GNRI 者心血管死亡和全因死亡風(fēng)險顯著增加。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，高水平GNRI 是老年HFpEF 患者1 年內(nèi)發(fā)生MACE 的獨立保護(hù)因素。①營養(yǎng)不良會使得體內(nèi)炎癥因子增加[13]，炎癥反應(yīng)將降低一氧化氮的利用度、減弱環(huán)磷酸鳥苷的反應(yīng)，加速心肌細(xì)胞的萎縮和纖維化，造成舒張功能障礙[14-15]。②營養(yǎng)不良患者體內(nèi)蛋白水平低，血管內(nèi)膠體滲透壓降低，水鈉潴留重，造成心臟容量負(fù)荷過重，造成心臟結(jié)構(gòu)性改變[16]。③營養(yǎng)不良患者腸道功能受損，造成腸道菌群移位[17]，腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、吲哚及其衍生物等可作為“信使”激活各種途徑作用于腦細(xì)胞，影響宿主食欲和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，導(dǎo)致生長激素、胰島素樣生長因子減少[18-19]。老年HFpEF 患者隨著疾病的進(jìn)展將會逐漸影響到自身的營養(yǎng)狀況，甚至出現(xiàn)心臟惡病質(zhì)可能[20]。

HFpEF 患者的心腔尺寸更小，心室壁更厚，壁應(yīng)力更低[21]，當(dāng)HFpEF 患者心室負(fù)荷已達(dá)較高水平時，出現(xiàn)了呼吸困難的癥狀，心室受刺激分泌的腦鈉肽水平仍較低，即患者NYHA 分級更能體現(xiàn)HF 的嚴(yán)重程度。糖尿病患者長期處于高糖狀態(tài)，觸發(fā)心肌血管氧化應(yīng)激[22]，增加活性氧水平，降低內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮驅(qū)動的血管舒張功能受損[23]。高糖亦會增加間質(zhì)蛋白的糖基化，其產(chǎn)物進(jìn)一步造成心肌纖維化的增加，導(dǎo)致心室僵硬和心室舒張功能受損[24]。

本研究存在一定程度的局限性，一方面本研究是單中心的回顧性研究，患者數(shù)量較少，可能由于樣本量不足產(chǎn)生偏倚；另一方面本研究可能存在未考慮在內(nèi)的混雜因素，會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究基于GNRI 建立的列線圖模型使用簡便[25]，且能夠有效預(yù)測老年HFpEF 患者1 年內(nèi)發(fā)生MACE 的概率，具有一定的臨床應(yīng)用價值。