潘 麗 荊 琳 謝雁鳴 高 陽 楊云云

(1 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京,100700；2 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京,100700；3 中國人民大學統(tǒng)計學院，北京，100872)

丹參川芎嗪注射液純中藥復方注射制劑，其主要成分鹽酸川芎嗪、丹參素。川芎嗪取材于川芎根莖的有效作用部分，具有活血化瘀、抗血小板聚聚、促進血液循環(huán)、改善微循環(huán)、抗纖維化等作用[1]；丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。在臨床上廣泛應用于治療冠狀動脈粥樣硬心臟病、腦梗死、頸椎病、腰椎間盤癥、骨質(zhì)疏松、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、骨折等疾病。

本研究從18家全國三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)提取真實世界數(shù)據(jù)，采用傾向評分法回顧性分析使用丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病患者的臨床效果，進一步研究丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病的臨床實效性，為臨床工作和前瞻性研究提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所參與構(gòu)建的18家全國三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中所有使用丹參川芎嗪注射液患者信息，主要包括年齡、性別、職業(yè)、入院/出院病情、職業(yè)、費用等，并且分析了患者的并發(fā)癥、合并用藥等。

1.2 納入標準 參考說明書上的主治病癥將臨床西醫(yī)診斷分為：適應證，包括骨科疾病等；非適應證：除前述以外的其他疾病。其分布情況如下：主要診斷(所有編號)與其他診斷(所有編號)合并—定義為出院診斷。每列患者出院診斷只要有一條記錄符合說明書診斷，即為符合說明書用藥患者。符合說明書百分比=符合說明書用藥例數(shù)/有出院診斷信息的總例數(shù)×100%，不符合說明書的診斷只列出頻數(shù)排名的前20種，頻數(shù)排名在20種以外者合并作為“其他”診斷列出。

1.3 數(shù)據(jù)提取 本研究提取2組人群：按上述納入標準，提取使用丹參川芎嗪注射液的患者數(shù)1 370例，之后再根據(jù)臨床所用疾病類型，抽取其中骨科疾病患者260例。

1.4 丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病的療效研究

比較骨科疾病患者使用或不使用丹參川芎嗪注射液的療效是否存在差異。

1.4.1 分組 丹川組：選擇主要診斷為骨科疾病的人群，匹配后丹川組納入260例。對照組：選擇主要診斷為骨科疾病且未使用過丹參川芎嗪注射液的人群，與丹川組按照年齡±5歲，性別相同、入院病情輕重程度相近進行1∶1匹配，最終納入260例。納入標準：選擇2組的骨科疾病患者。丹川組按照性別、年齡、入院病情1∶1匹配對照組。

1.4.2 數(shù)據(jù)重新編碼 原始數(shù)據(jù)中，治療結(jié)局分為痊愈、好轉(zhuǎn)、其他、無效、死亡，現(xiàn)將痊愈、好轉(zhuǎn)編碼為有效，其余結(jié)局編碼為無效，以重新編碼后的治療結(jié)局作為2組間比較的結(jié)局變量。

1.4.3 傾向評分 臨床上，骨科疾病患者的治療效果受多種因素的影響，如一些人口學變量(如年齡、性別)，以及入院病情、治療費用、用藥、合并病情況等統(tǒng)稱為混雜因素，對2組進傾向性評分，分析出混雜因素對處理分配影響程度排名前16項。為排除混雜因素對結(jié)果的影響，單純判斷丹參川芎嗪注射液對于治療骨科疾病的療效，通過對混雜因素進行加權(quán)平衡，得到的K-S檢驗的P值。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SAS9.20，R2.15統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗、單變量的Logistic回歸分析、不帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸分析、帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

2.1.1 患者的一般信息 納入1 370例患者中，男521例，女849例，平均年齡(62.95±13.55)歲，46～65歲720例(52.55%)，66～75歲279例(20.36%)，76～90歲233例(17.01%)，18～45歲127例(9.27%)，>90歲7例(0.51%)，≤18歲4例(0.30%)。

2.1.2 入院信息 1)入院病情：一般457例(33.36%)，急癥18例(1.31%)，其他895例(65.33%)。2)入院科室：骨科523例(38.18%)，其次為心血管內(nèi)科179例(13.07%)，其他668例(48.76%)。

2.1.3 住院天數(shù) 住院8～14 d 601例(43.87%)，15～28 d 426例(31.09%)，4～7 d 191例(13.94%)，>28 d 110例(8.03%)，≤3 d 42例(3.07%)。

2.1.4 疾病診斷 在診斷治療疾病上，丹參川芎嗪注射液運用于骨科疾病、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)尤多,而其中又以混合型頸椎病、高脂血癥、腰椎間盤突出癥等占比最大，分別為6.31%、3.49%、3.33%。

2.2 丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病評價

2.2.1 療效評價 對照組有效153例，無效107例，丹川組有效247例，無效13例，丹川組的治療有效率95%優(yōu)于對照組58.8%(P<0.05)。

2.2.2 人口學變量(如年齡、性別)以及入院病情、治療費用、并發(fā)癥、用藥評價 因相關(guān)資料進行分組比較，故計數(shù)資料用卡方進行統(tǒng)計分析。見表1。

表1 丹川組與對照組療效比較中的可能混雜

2.2.3 傾向評分 對2組影響的混雜因素排前16位的是疏血通注射液、費用類別、職業(yè)、葡萄糖、奧美拉唑、甘露醇注射液、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、甲鈷胺(彌可保)、高血壓、泮托拉唑、氨溴索、糖尿病、前列地爾、乙酰水楊酸、利多卡因(賽羅卡因)、住院總費用分段等。見表3。

表3 混雜因素對處理分配的影響(%)

加權(quán)前,傾向評分變量的K-S檢驗的P<0.05;加權(quán)后傾向評分所有變量的K-S檢驗的P>0.05?？烧J為加權(quán)后，2組間協(xié)變量的差異得到較好的平衡，混雜因素的影響得到平衡。見表4，圖1。

表4 傾向評分加權(quán)前后協(xié)變量平衡情況

圖1 傾向評分加權(quán)前后2組K-S檢驗協(xié)變量平衡情況

2.2.4 Logistic回歸分析結(jié)果 通過Logistic回歸分析得到的回歸系數(shù)2.587>0，2組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，丹川組的治療效果優(yōu)于對照組;使用傾向評分對對照組個體進行加權(quán)處理后，再次進行單變量Logistic回歸，這次回歸系數(shù)7>0，丹川組的治療效果優(yōu)于對照組(P<0.05)；帶協(xié)變量的傾向評分，回歸系數(shù)7>0，丹川組的治療效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 3種方法對骨科疾病治療療效分析

3 討論

丹參川芎嗪注射液是中藥復方注射制劑，其主要成分由丹參、川芎提取物鹽酸川芎嗪、丹參素組成[2]，川芎具有活血化瘀、祛風通絡止痛之功，被稱為“血中之氣藥”，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載川芎“主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，金創(chuàng)，婦人血閉無子”?，F(xiàn)代藥理研究表明,川芎的有效成分為川芎嗪和阿魏酸，川芎嗪作為一種具有活性功能的生物堿類物質(zhì)，具有活血化瘀、擴張動脈、改善微循環(huán)、降低血液的黏度、控制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[3-5]。丹參具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效，《名醫(yī)別錄》認為丹參養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣，腰脊強腳痹,除風邪留熱。久服利人?，F(xiàn)代研究證實丹參對于抑制血小板凝聚、降低血漿纖維蛋白原、阻止血栓形成、擴張微血管、改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈等方面具有較好療效[3]。而丹參川芎嗪藥理研究顯示，可使微循環(huán)灌注血流量增加，血流加速，局部淤滯得以改善，血供恢復[6-9]。這對于臨床給治療骨科疾病，運用擴張外周血管，改善微循環(huán)，促進血液循環(huán)，加強對缺血關(guān)節(jié)部位的供血，加快了骨關(guān)節(jié)修復提供借鑒。研究發(fā)現(xiàn)的丹參川芎嗪注射液的應用人群多在46～75歲之間，總占比達72.91%，尤以45～65歲為主，占比52.55%，流行病研究表明，如頸椎病以40～60歲為高發(fā)年齡段，60歲以后出現(xiàn)自愈能力，發(fā)病率呈明顯下降趨勢，女性發(fā)病率高于男性[10-14]，這與本研究結(jié)果相似。臨床有報道將丹參川芎嗪注射液用于預防老年髖關(guān)節(jié)周圍骨折下肢深靜脈血栓形成，促進早中期骨折患者骨痂形成，加快骨折愈合，對頸椎病、腰椎間盤突出、骨質(zhì)疏松癥等骨科疾病有活血化瘀功效[15-18]，故丹參川芎嗪注射液在治療骨科疾病方面具有廣闊的應用前景。

根據(jù)上述研究分析結(jié)果顯示，在不考慮人口學變量(性別、年齡),以及職業(yè)、入院病情、治療總費用、并發(fā)癥等混雜因素存在的前提下，得到2組差異有統(tǒng)計學意義。但這些變量可能會對治療效果產(chǎn)生影響，如入院病情的輕重緩急的不同，治療結(jié)局也可能會不同。其結(jié)果可能因為某些混雜因素在組間分布的差異而導致其結(jié)果偏倚。因此，需要通過一些方法來控制混雜的影響，得到真實的效應估計。之后選用3種分析方法測試對骨科疾病治療療效的真實性，1)運用單變量的Logistic回歸分析，其處于研究的理想環(huán)境，與臨床實際工作符合度弱，故準確性較差。2)采用傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸分析。傾向評分平衡了部分混雜因素，但是未平衡的冠狀動脈硬化性心臟病、奧美拉唑、甲鈷胺(彌可保)、甘露醇注射液、葡萄糖、氨溴索和疏血通注射液是否對研究結(jié)果有影響以及影響的程度還有待于進一步研究。3)帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸分析，將傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸分析不能平衡的所有混雜因素如職業(yè)、合并的基礎(chǔ)病等納入分析中，盡可能將使結(jié)果更具公正性，故其準確性最高。上述分析結(jié)果均顯示丹參川芎嗪注射液活血化瘀法對治療骨科疾病的療效與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，這與相關(guān)臨床報道結(jié)果相符合[10]。

本研究仍有局限性。首先，是基于現(xiàn)有的電子醫(yī)療病例數(shù)據(jù)進行的回顧性分析，由于數(shù)據(jù)量大，所篩選的患者標準統(tǒng)一為骨科患者，可能對臨床用藥具有一定的局限性，雖然對已知的混雜因素進行了平衡，但無法確保可能存在的混雜因素全部排除。其次，本研究采用HIS數(shù)據(jù)庫18家醫(yī)院中使用的丹參川芎嗪注射液的1 370例患者，使用丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病樣本僅260例，只是全國大數(shù)據(jù)樣本數(shù)中的一部分，尚不能說明整體情況。最后，本研究未統(tǒng)計使用丹參川芎嗪治療骨科疾病時出現(xiàn)的不良反應，隨著目前臨床應用范圍的擴大，出現(xiàn)的不良反應情況也相應增多，丹參川芎嗪注射液的不良反應說明書上僅有皮疹，但在臨床實際應用觀察總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液不良反應涉及多系統(tǒng)損傷[19]，主要有皮膚及黏膜異常、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、視覺損害、呼吸系統(tǒng)等，在今后的研究過程與臨床工作中，對丹參川芎嗪注射液的不良反應也應給予多方了解，用藥過程應謹慎小心。

綜上所述，根據(jù)本研究結(jié)果，使用丹參川芎嗪注射液比未使用丹參川芎嗪注射液在骨科疾病治療時的效果好，但因其采用的是回顧性研究方法且用傾向性評分無法平衡未知的混雜因素，故該研究結(jié)果僅對臨床醫(yī)師治療骨科疾病的選擇用藥提供參考。運用丹參川芎嗪注射液治療骨科疾病的臨床時效性仍需要大量樣本進一步論證來指導臨床用藥。