何娜，楊洋，朱婧，張靜媚，陳琴華，楊光義（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000；.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院，廣東 深圳 51810）

重樓是百合科植物云南重樓Paris polyphyllaSmith var.yunnanensis（Franch.）Hand.-Mazz.或七葉一枝花Paris polyphyllaSmith var.chinensis（Franch.）Hara 的干燥根莖，具有清熱解毒、消腫止痛和涼肝定驚的功效，為中醫(yī)臨床常用的抗肺癌中藥[1]。重樓皂苷為重樓的主要活性成分，具有抗腫瘤、止血、鎮(zhèn)靜止痛、抗菌、抗炎等多種藥理作用，對(duì)肺癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤均具有抑制效應(yīng)。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)表明，在所有惡性腫瘤中，肺癌的病死率位居第一，5年生存率僅為30%～60%[2]。傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療以及新興的免疫治療和靶向治療，均存在著細(xì)胞耐藥及毒性等局限性，新的肺癌治療方案亟待開發(fā)。中醫(yī)藥治療因其辨證論治的獨(dú)特理念及天然低毒等優(yōu)勢(shì)，已成為肺癌綜合治療中的重要組分。研究表明，重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、H，纖細(xì)薯蕷皂苷，17-羥基纖細(xì)薯蕷皂苷以及重樓總皂苷等（見圖1）均具有抑制肺癌作用[3]。目前尚無(wú)關(guān)于重樓皂苷抗肺癌作用機(jī)制的系統(tǒng)綜述，鑒于此，本文綜述了國(guó)內(nèi)外關(guān)于重樓皂苷抗肺癌作用及其作用機(jī)制方面的相關(guān)研究，以期為臨床更好地利用重樓皂苷治療肺癌，以及抗肺癌新藥的研發(fā)提供理論支持。

圖1 常見的抗肺癌重樓皂苷結(jié)構(gòu)式Fig 1 Common structural formula of polyphyllin with anti-lung cancer effect

1 重樓皂苷抗肺癌作用機(jī)制

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

重樓皂苷可將不同的腫瘤細(xì)胞阻滯在不同的細(xì)胞周期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。細(xì)胞周期蛋白B1（Cyclin B1）是控制G2/M 檢查點(diǎn)的關(guān)鍵因子[4]，腫瘤抑制基因P53能夠調(diào)控細(xì)胞周期阻滯、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡[5]。Lin 等[6]發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅵ和Ⅶ能夠顯著抑制肺癌A549 細(xì)胞和H1299 細(xì)胞的生長(zhǎng)，將并細(xì)胞周期阻滯在G2/M 期，其機(jī)制可能與上調(diào)腫瘤抑制受體P53，死亡受體DR3、DR5、Fas，cleaved PARP，cleaved caspase-3 的表達(dá)水平，下調(diào)Cyclin B1 的表達(dá)水平有關(guān)。Liu 等[7]發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ能夠?qū)⒎伟┘?xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G2/M 期，其作用與下調(diào)Ki-67、PCNA、Cyclin B1、Cyclin D1 的mRNA 及蛋白的表達(dá)水平，上調(diào)P15 和P21 的表達(dá)水平，提高活性氧（ROS）的水平有關(guān)。同時(shí)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況下，重樓皂苷Ⅰ還能夠保護(hù)C/EBPt同源蛋白（CHOP）免受GRP78 誘導(dǎo)的泛素化和降解，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞死亡。zeste基因增強(qiáng)子同源物2（EZH2）的過(guò)表達(dá)能促使腫瘤發(fā)生，推動(dòng)腫瘤的惡性進(jìn)展[8]。重樓皂苷Ⅰ還能將肺癌細(xì)胞系PC-9 細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，其機(jī)制可能為重樓皂苷Ⅰ通過(guò)促進(jìn)SAPK/JNK 的磷酸化，下調(diào)P65、DNMT1 的蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)EZH2的抑制作用，進(jìn)而抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯[9]。HOTAIR 是一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，在各種類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著驅(qū)動(dòng)作用[10]，c-Jun 是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的純致癌因子[11]。重樓皂苷Ⅰ作用于PC9、H1650細(xì)胞后，通過(guò)上調(diào)c-Jun 蛋白的表達(dá)，下調(diào)HOTAIR 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)P21 蛋白的表達(dá)，抑制NSCLC 細(xì)胞的生長(zhǎng)。HOTAIR、c-Jun 和p21調(diào)節(jié)軸之間的相互作用在重樓皂苷Ⅰ的整體抗肺癌作用中趨于一致[12]。郭慧敏等[13]將重樓皂苷Ⅱ與喜樹堿聯(lián)用于H460 細(xì)胞、H446 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用能夠協(xié)同激活p38 MAPK 信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

重樓皂苷主要通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin B1、Cyclin D1 的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌細(xì)胞的周期阻滯。同時(shí)，重樓皂苷還能夠通過(guò)下調(diào)增殖相關(guān)抗原Ki-67、PCNA、P65、DNMT1、HOTAIR、EZH2的表達(dá)；上調(diào)P53、P15、P21、DR3、DR5、Fas、cleaved caspase-3、cleaved PARP、c-Jun 的表達(dá)；激活SAPK/JNK、P38 MAPK 通路；增加細(xì)胞內(nèi)ROS含量；保護(hù)CHOP 等途徑抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞死亡。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡

細(xì)胞程序性死亡的表現(xiàn)形式包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、細(xì)胞自噬等，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡是抗腫瘤的主要手段之一。Nlrp3 炎癥小體的激活和Gsdmd 的裂解是細(xì)胞焦亡的兩個(gè)核心步驟[14]。Teng 等[15]研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅵ能夠激活ROS/NF-κB/Nlrp3/Gsdmd 信號(hào)軸，引發(fā)caspase-1 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，最終導(dǎo)致A549 細(xì)胞和H1299 細(xì)胞死亡。Li 等[16]的研究表明，EZH2 的過(guò)度表達(dá)顯著增加A549 細(xì)胞和NCI-358 細(xì)胞中Bcl-2、CDK2 和Cyclin A2 的表達(dá)，減少Bax、cleaved caspase-3 的表達(dá)，從而促使腫瘤發(fā)生，而重樓皂苷Ⅰ能通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3/HOTAIR 軸抑制EZH2 的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EZH2 的影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ與AMPK 具有良好親和力，可直接結(jié)合AMPK 上的變構(gòu)藥物和代謝物的結(jié)合位點(diǎn)并形成氫鍵，降低mTORC1 復(fù)合物及其靶標(biāo)的磷酸化水平，可能通過(guò)直接靶向激活A(yù)MPK 來(lái)誘導(dǎo)NSCLC 細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而抑制NSCLC 細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[17]。PI3K/Akt 信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、增殖和代謝的重要通路[18]，NF-κB 可通過(guò)對(duì)其他靶基因的調(diào)控作用抑制細(xì)胞凋亡、促使腫瘤發(fā)生[19]。在A549 細(xì)胞中，重樓皂苷Ⅶ可通過(guò)PI3K/Akt 軸介導(dǎo)的對(duì)NF-κB p56 的抑制作用導(dǎo)致線粒體功能障礙，誘導(dǎo)A549 細(xì)胞凋亡[20]。王青等[21]發(fā)現(xiàn)重樓總皂苷能夠以劑量依賴的方式抑制A549 細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)caspase-3 的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2 的表達(dá)有關(guān)。而游麗嬌等[22]將不同濃度的重樓皂苷Ⅱ作用于A549 細(xì)胞48 h，發(fā)現(xiàn)其能夠降低A549 細(xì)胞的存活率，機(jī)制可能為重樓皂苷Ⅱ降低細(xì)胞線粒體膜電位（MMP），提高細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平，增加細(xì)胞內(nèi)ROS 含量，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、cleaved caspase-3 表達(dá)，促進(jìn)A549 細(xì)胞凋亡。

大多數(shù)重樓皂苷均可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，其中重樓皂苷Ⅵ兼可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，重樓皂苷Ⅰ兼可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。重樓皂苷誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡的機(jī)制主要為調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)ROS 含量、STAT3/HOTAIR 通路、PI3K/Akt/NF-κB 通路以及MMP 亦與其誘導(dǎo)作用密切相關(guān)。

1.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性

重樓皂苷Ⅰ和Ⅶ可增強(qiáng)耐順鉑細(xì)胞系A(chǔ)549/DDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，其機(jī)制為重樓皂苷Ⅰ和Ⅶ增加P53 和Bax 的表達(dá)，減少Bcl-2 的表達(dá)，導(dǎo)致PARP 和caspase-3 激活，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。此外，重樓皂苷Ⅰ、Ⅶ與順鉑聯(lián)用后，能夠增強(qiáng)順鉑對(duì)CIP2A 及其下游Akt/mTOR 信號(hào)級(jí)聯(lián)的抑制作用，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)A549/DDP 細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[23]。重樓皂苷Ⅱ可通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，提高耐藥PC-9 細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性[24]。

在重樓皂苷的耐藥性逆轉(zhuǎn)研究中，重樓皂苷Ⅰ的研究最廣泛。與厄洛替尼聯(lián)用，重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)抑制IL-6/STAT3 信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)厄洛替尼耐藥肺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼的EMT 相關(guān)耐藥性[25]；與吉非替尼聯(lián)用，重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)調(diào)控MALAT1/STAT3 信號(hào)通路，減少M(fèi)ALAT1 表達(dá)，誘導(dǎo)STAT3 磷酸化，進(jìn)而抑制吉非替尼耐藥的PC-9ZD 細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡[26]；與帕博西尼聯(lián)用，重樓皂苷Ⅰ能夠通過(guò)調(diào)控P21/CDK2/Rb 信號(hào)通路，上調(diào)P21，干擾CDK2 功能，進(jìn)而抑制NSCLC 細(xì)胞的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白R(shí)b，逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對(duì)帕博西尼的耐藥性[27]；與奧希替尼聯(lián)用，重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)抑制PI3K/Akt通路并上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Fas、cleaved caspase-3、cleaved PARP 的表達(dá)，在體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞系PC-9/OR、H1975/OR 對(duì)奧希替尼的耐藥性[28]。

重樓皂苷可作為多種化療藥物的增敏劑。重樓皂苷Ⅰ可調(diào)控IL-6/STAT3、MALAT1/STAT3、P21/CDK/Rb、PI3K/Akt、CIP2A/Akt/mTOR 信號(hào)通路，重樓皂苷Ⅱ可調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，重樓皂苷Ⅶ可調(diào)控CIP2A/Akt/mTOR 信號(hào)通路，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。值得注意的是，PI3K/Akt 信號(hào)通路為重樓皂苷發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥性作用的關(guān)鍵通路。

1.4 抗腫瘤細(xì)胞遷徙、侵襲

S100A8 在NSCLC 患者腫瘤組織中高表達(dá)，且其可能參與免疫抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸[29]。羅斌等[30]將重樓皂苷Ⅶ給藥于C57BL/B 小鼠皮下移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅶ能夠降低肺臟模型中髓源性抑制細(xì)胞MDSCs 分泌的吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）含量以及S100A8 的表達(dá)，提示其可能通過(guò)影響MDSCs 的免疫抑制作用，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（PMN）形成，預(yù)防腫瘤肺轉(zhuǎn)移，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、侵襲、腫瘤血管新生等過(guò)程[31]。重樓皂苷Ⅰ能夠劑量依賴性地抑制A549細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與降低MMP-9的表達(dá)[32]，或上調(diào)E-cad 的表達(dá)有關(guān)[33]，且重樓皂苷Ⅰ聯(lián)合順鉑對(duì)誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞凋亡及降低其遷徙轉(zhuǎn)移有協(xié)同作用[34]。何昊等[35]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅶ作用于H460 細(xì)胞后，能夠顯著下調(diào)MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，同時(shí)，上調(diào)cleaved caspase-3、Bax 表達(dá)，下調(diào)ICAD、Bcl-2 表達(dá)，表明重樓皂苷Ⅶ在體外可能通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs 抑制H460 細(xì)胞的遷移和侵襲，促使凋亡發(fā)生。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最具代表性的促血管生長(zhǎng)因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，增加血管通透性[36]。重樓皂苷Ⅰ在缺氧條件下能抑制VEGF 的表達(dá)[37]。鄧日強(qiáng)等[38]將重樓皂苷Ⅲ和順鉑聯(lián)用于小鼠肺癌皮下移植瘤，發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅲ可通過(guò)下調(diào)VEGF 的表達(dá)，減慢新生腫瘤的生成速度，抑制肺癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。而王青等[39]發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ能夠劑量依賴性地誘導(dǎo)肺循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC 凋亡，將CTC 細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。這提示重樓皂苷Ⅰ可能通過(guò)抑制CTC，進(jìn)而抑制肺腫瘤的遷移和侵襲，但其分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步揭示。

重樓皂苷主要通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境的形成來(lái)抑制肺癌細(xì)胞的遷移侵襲，能夠調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9、IDO、S100A8、VEGF 以及E-cad 的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮遷移抑制作用。

1.5 協(xié)同抗腫瘤

協(xié)同用藥即不同藥物通過(guò)作用于不同靶點(diǎn)或提高成分溶解度等方式發(fā)揮不對(duì)稱作用，達(dá)到協(xié)同增效的目的。重樓皂苷的協(xié)同用藥方式主要包括：

① 重樓皂苷與化療手段聯(lián)用：如重樓皂苷Ⅲ與順鉑聯(lián)用后對(duì)Lewis 皮下移植肺癌瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抑制作用增強(qiáng)；順鉑、重樓皂苷Ⅰ聯(lián)合應(yīng)用于A549 細(xì)胞，誘導(dǎo)凋亡及抗遷徙作用優(yōu)于兩者單獨(dú)應(yīng)用[40]；重樓皂苷Ⅱ與喜樹堿（CPT）聯(lián)合用于H460、H446 細(xì)胞系，能夠增加H460、H446的晚期凋亡率，且顯著降低H446 的早期凋亡率。

② 重樓皂苷單體間聯(lián)用：如Formosanin C 和重樓皂苷Ⅱ聯(lián)用后，通過(guò)激活Bax、cleaved caspase-3、cleaved caspase-8 和cleaved caspase-9，進(jìn)而觸發(fā)Beclin1 的裂解以抑制Formosanie C 誘導(dǎo)的自噬并促進(jìn)凋亡，兩者聯(lián)用具有協(xié)同抗腫瘤作用[41]。

③ 重樓皂苷與其他中藥單體聯(lián)用：張麗麗[42]的研究表明，0.125～2 μmol·L－1的重樓皂苷單體Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、H 和15 μmol·L－1姜黃素進(jìn)行非等比聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗肺癌作用。其中，實(shí)驗(yàn)濃度的重樓皂苷Ⅱ與姜黃素聯(lián)合能夠促進(jìn)姜黃素的細(xì)胞吸收，其機(jī)制可能是通過(guò)MAPK/PI3K/Akt途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗肺癌作用。

腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤的重要特征，重樓皂苷能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫發(fā)揮抗肺癌作用。STING/IRF3 通路可通過(guò)上調(diào)Ⅰ型干擾素刺激基因表達(dá)來(lái)啟動(dòng)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤抑制作用[43]。重樓皂苷Ⅶ能夠使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為STING 控制的M1 型免疫激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，招募顆粒酶B＋、CD8＋T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫逃逸的作用；同時(shí)能夠抑制STAT3激活的巨噬細(xì)胞分泌的IL-10 和TGF-β，進(jìn)而抑制STAT3 激活，以旁分泌方式抑制A549 及LLC 腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。這些過(guò)程均依賴于STING 通路，且伴隨PD-L1 升高，提示重樓皂苷Ⅶ還可能有利于免疫檢查點(diǎn)阻斷治療[44]。

2 小結(jié)

綜上所述，重樓皂苷能夠以劑量或時(shí)間依賴的方式，通過(guò)多種作用機(jī)制發(fā)揮抗肺癌作用。需要注意的是，重樓皂苷作用于不同細(xì)胞能夠發(fā)揮不同的效應(yīng)，在同一細(xì)胞中亦能夠同時(shí)產(chǎn)生多種效應(yīng)與機(jī)制，如增殖抑制常伴隨著侵襲抑制等；然而目前重樓皂苷的抗肺癌作用機(jī)制研究大多將重點(diǎn)放在單個(gè)成分作用后產(chǎn)生的某一作用機(jī)制或信號(hào)通路上，鮮有人探討重樓皂苷在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生不同機(jī)制的根本原因。重樓皂苷是否通過(guò)作用濃度、作用時(shí)間或作用方式等因素產(chǎn)生不同的效應(yīng)，還需要進(jìn)一步探討。目前大多數(shù)研究并未進(jìn)行重樓皂苷作用的直接靶點(diǎn)確證，其作用是直接或是間接、作用的具體環(huán)節(jié)等仍有待考量。因缺乏臨床研究，使得單一成分作用于人體后是否能發(fā)揮預(yù)期的作用仍然存疑。因此，筆者認(rèn)為，在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，利用信息學(xué)手段、蛋白水平靶點(diǎn)確證技術(shù)、基因水平靶點(diǎn)確證技術(shù)等進(jìn)行藥物直接靶點(diǎn)確證，并進(jìn)行重樓皂苷的成分群研究、關(guān)聯(lián)機(jī)制研究、臨床研究具有重要意義。同時(shí)，重樓皂苷具有一定的肝、腎、心血管毒性，且其毒性機(jī)制與作用機(jī)制存在重合[45]；而大多數(shù)研究均表明重樓皂苷無(wú)明顯的肝腎毒性，這提示重樓皂苷量效毒關(guān)系的研究仍存在空缺，有待進(jìn)一步補(bǔ)充。

相較于化療藥物，重樓皂苷的作用優(yōu)勢(shì)在于其能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞死亡，而無(wú)明顯耐藥性及毒副作用。重樓皂苷可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、焦亡、自噬等方式導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，還能夠調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)上述細(xì)胞死亡方式具有重要調(diào)控作用且其與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，這提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能為重樓皂苷發(fā)揮抗肺癌作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)；因此，未來(lái)針對(duì)于重樓皂苷調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其對(duì)下游細(xì)胞死亡方式誘導(dǎo)的機(jī)制研究對(duì)于重樓皂苷的療效闡明及肺癌治療具有重要意義。綜合現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt 通路與STAT3 通路在重樓皂苷抗肺癌的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)中占有關(guān)鍵地位，且兩個(gè)通路之間存在串?dāng)_作用，而目前尚無(wú)相關(guān)研究；未來(lái)或可進(jìn)一步探討重樓皂苷單體或重樓皂苷成分群作用于肺癌模型后，PI3K/Akt 通路與STAT3 通路之間的串?dāng)_作用以及單體與成分群的作用差異，進(jìn)一步完善重樓皂苷的抗肺癌作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)。