劉廣天，葉巧玲，潘 莉，陳琳琳，王曉林

（1.寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院防治科，銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院呼吸一科，銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，銀川 750004）

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)的具有較強(qiáng)傳染性的慢性消耗性疾病，素有“白色瘟疫”之稱，人體各系統(tǒng)組織及器官均可累及，其中以肺部改變最為常見[1]。肺結(jié)核作為全球前十位死因之一，自2007年以來一直位居單一傳染性疾病死因之首[2]。中國是全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)最大的3個(gè)國家之一，據(jù)2019年結(jié)核病的疾病負(fù)擔(dān)估計(jì)，有83.3萬例新發(fā)結(jié)核病例，發(fā)病率為58/10萬。新發(fā)結(jié)核病中MDR/RR-TB預(yù)計(jì)占比為7.1%，復(fù)治結(jié)核病中MDR/RR-TB預(yù)計(jì)占比為21%。目前肺結(jié)核的防控工作正面臨著耐藥肺結(jié)核疫情日趨嚴(yán)峻的考驗(yàn)，肺結(jié)核病一旦發(fā)生耐藥，其帶給個(gè)人、家庭以及社會(huì)的危害將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般性肺結(jié)核[3]。本研究通過統(tǒng)計(jì)2012—2018年寧夏地區(qū)發(fā)現(xiàn)的耐藥肺結(jié)核患者，隨訪生存狀況，查詢死因，探討耐藥肺結(jié)核患者死亡的危險(xiǎn)因素，為提高耐藥肺結(jié)核患者生存質(zhì)量，延長耐藥結(jié)核病患者壽命提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從結(jié)核病信息管理系統(tǒng)中提取居住地為寧夏地區(qū)各市縣（區(qū)），登記日期為2012年1月1日至2018年12月31日的所有耐藥肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，死因信息從全國疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)死因監(jiān)測(cè)模塊查詢。納入結(jié)核病信息管理系統(tǒng)的患者均是結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院收治，按標(biāo)準(zhǔn)治療，服藥滿療程，療程結(jié)束后做了相應(yīng)的檢查，確定符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，可以停藥。有抗結(jié)核治療史的患者為直接治療結(jié)束后復(fù)發(fā)患者，無抗結(jié)核治療史患者為新發(fā)患者。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）在寧夏本地接受治療的耐藥肺結(jié)核患者；2）病歷資料完整；3）認(rèn)知功能、精神狀態(tài)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患者失訪，無法聯(lián)系；2）患者不在結(jié)核病信息管理系統(tǒng)。

1.3 研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，整理2012年1月1日至2018年12月31日確診并登記的耐藥結(jié)核病患者，由疾病預(yù)防控制部門提供患者的流行病學(xué)資料，隨訪患者，提供截至2019年12月31日患者的死亡信息，耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院提供患者的病歷資料。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)概念

按照國家《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288—2017）》進(jìn)行肺結(jié)核的診斷[4]。文中耐藥肺結(jié)核患者均指利福平耐藥（rifampicin resistance，RR），利用表型或基因型方法發(fā)現(xiàn)的對(duì)利福平耐藥，不論對(duì)其他抗結(jié)核藥物是否耐藥（涵蓋所有對(duì)利福平耐藥的情況，包括單耐藥、耐多藥、多耐藥和廣泛耐藥）?？菇Y(jié)核治療史：在診斷為耐藥結(jié)核病之前，曾接受過抗結(jié)核治療，并且服藥時(shí)長大于1個(gè)月。藥物不良反應(yīng)，在服用抗結(jié)核藥物過程中，引起的有害反應(yīng)。一般包括胃腸反應(yīng)、肝毒性、皮疹、過敏反應(yīng)等。合并其他慢性病：在確診為耐藥結(jié)核病的同時(shí)伴發(fā)其他影響抗結(jié)核療效的慢性疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、艾滋病等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；單因素分析采用Kaplan-Meier分析與Log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析各個(gè)因素對(duì)耐藥肺結(jié)核患者死亡的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象死亡情況分析

381例耐藥肺結(jié)核患者中，平均觀察時(shí)間（3.04±1.84）年，男女比例1.6∶1，不同年齡組患者病死率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=34.400，P＜0.001）；230例患者曾經(jīng)有過抗結(jié)核治療史，病死率20.4%（47/230）高于無抗結(jié)核治療史患者病死率9.9%（15/151）（χ2=7.378，P=0.007）；228例患者有合并癥，病死率19.7%（45/228）高于無合并癥患者病死率11.1%（17/153）（χ2=5.000，P=0.025），見表1。

表1 381例耐藥肺結(jié)核患者全死因病死率影響因素分布

2.2 381例耐藥結(jié)核病患者存活情況

耐藥結(jié)核病患者中，381例患者觀察1年，死亡32例，全死因病死率8.4%，其中直接死于肺結(jié)核6例（1.6%）、癌癥4例（1.0%）、呼吸系統(tǒng)疾病8例（2.1%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病9例（2.4%）、其他5例（1.3%）；280例患者觀察2年，死亡10例，全死因病死率3.6%，其中直接死于肺結(jié)核2例（0.7%）、癌癥3例（1.1%）、呼吸系統(tǒng)疾病2例（0.7%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病1例（0.4%）、其他2例（0.7%）；178例患者觀察3年，死亡9例，全死因病死率5.1%，其中直接死于肺結(jié)核3例（1.7%）、癌癥1例（0.5%）、呼吸系統(tǒng)疾病3例（1.7%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病1例（0.5%）、其他1例（0.5%）；117例患者觀察4年，死亡7例，全死因病死率6.0%，其中直接死于肺結(jié)核2例（1.7%）、呼吸系統(tǒng)疾病1例（0.8%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病3例（2.6%）、其他1例（0.8%）；83例患者觀察5年，死亡1例，全死因病死率1.2%，循環(huán)系統(tǒng)疾病1例（1.2%）；48例患者觀察6年，死亡2例，全死因病死率4.2%，其中呼吸系統(tǒng)疾病1例（2.1%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病1例（2.1%）；15例患者觀察7年，死亡1例，全死因病死率6.7%，其中呼吸系統(tǒng)疾病1例（6.7%），見表2。

表2 耐多藥結(jié)核病患者死因分布情況

2.3 耐藥肺結(jié)核患者死亡的單因素Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡越高（P＜0.001）、有吸煙史（P=0.037）、合并其他慢性疾病（P=0.015）觀察期間存活率越低，見圖1。

圖1 Kaplan-Meier法分析患者的總生存與年齡分段、吸煙史、合并癥的相關(guān)性

2.4 耐藥肺結(jié)核患者死亡的多因素Cox回歸分析

耐藥結(jié)核病患者死亡多因素SPSS統(tǒng)計(jì)分析量化賦值如表3所示，以賦值小的變量為對(duì)照組。多因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示：＞62歲年齡（HR=4.606，P=0.009）、有合并癥（HR=4.431，P=0.017）是耐藥肺結(jié)核患者死亡的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見表4。

表3 耐藥結(jié)核病患者死亡多因素Cox回歸分析賦值

表4 耐藥結(jié)核病患者全死因Cox多因素分析

3 討論

據(jù)WHO發(fā)布2020年全球結(jié)核病報(bào)道顯示：2019年全球估計(jì)有1 000萬人感染結(jié)核病，結(jié)核病是導(dǎo)致死亡的十大原因之一，也是傳染病致死的主要原因，2019年全球共上報(bào)了20余萬例耐多藥或耐利福平結(jié)核病病例，比2018年的18萬增加了10%[5]。而耐藥肺結(jié)核相對(duì)治療更難、病程更長、治療費(fèi)用更高，病死率也更高[6-7]。因此了解耐藥肺結(jié)核患者的死因分布，分析患病后死亡及存活時(shí)間的危險(xiǎn)因素，改善耐藥肺結(jié)核患者的生存質(zhì)量，顯得尤為重要。

寧夏回族自治區(qū)結(jié)核病耐藥率逐年增高，近年來主要呈現(xiàn)出海原、鹽池等肺結(jié)核耐藥率增高的現(xiàn)象[8-9]。耐藥率的上升給結(jié)核病防控和治療工作均帶來了一定的困難，本次研究發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病患者各年齡組間全死因病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有過抗結(jié)核治療史的患者全死因病死率高于無抗結(jié)核治療史患者，有合并癥患者全死因病死率高于無合并癥患者，這一研究結(jié)果與王堅(jiān)杰等[10]對(duì)武漢市2006—2014年耐多藥結(jié)核病患者生存時(shí)間研究結(jié)果相似。但由于不同時(shí)空下，醫(yī)療技術(shù)文明程度不同，本研究中耐藥肺結(jié)核患者病死率相對(duì)較低。耐藥肺結(jié)核患者在確診后一年內(nèi)全死因病死率最高，達(dá)8.4%，直接死因分布中，呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病和肺結(jié)核占比較高，這一結(jié)果與秦楠等[11]對(duì)2004—2008年上海市松江城區(qū)結(jié)核病患者的研究相似，病死率相對(duì)較低，可能是由于平均觀察時(shí)間較短導(dǎo)致。多因素Cox回歸模型分析結(jié)果提示：62歲以上、有其他合并癥的耐藥肺結(jié)核患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較大，與梁立波等[12]的研究結(jié)果相似，在臨床工作中應(yīng)更加關(guān)注這部分患者。

有研究發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病患者的病死率明顯高于對(duì)藥物敏感的結(jié)核病患者[13-15]，由于抗結(jié)核藥物的選擇范圍變窄，傳統(tǒng)一線藥物效果欠佳，造成耐藥結(jié)核病治愈率低、病死率居高不下的現(xiàn)象[16-18]，給耐藥結(jié)核病防治工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此建議在對(duì)新型抗結(jié)核藥物研究使用的同時(shí)，對(duì)高危險(xiǎn)人群開展針對(duì)性的保護(hù)措施，降低病死率顯得尤為重要。例如，采取電話或上門隨訪的方式，提高患者出院后的治療依從性和治療效果；對(duì)交通不便、營養(yǎng)補(bǔ)充受限、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的患者，予以一定的社會(huì)幫助等；同時(shí)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)健康宣教工作，促使結(jié)核病患者及家屬積極主動(dòng)地配合篩查、治療，保證結(jié)核防治工作有效開展。