彭 玥，宋 輝，楊宇軒，郭忠琴

（寧夏醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，銀川 750004）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）以多種并行發(fā)生的代謝性病理改變?yōu)樘攸c(diǎn)，以胰島素抵抗為病理基礎(chǔ)，機(jī)體內(nèi)聚集了高血壓、糖尿病或糖調(diào)節(jié)異常、中心性肥胖和血脂異常等復(fù)雜的代謝紊亂綜合征，甚至是誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素[1-2]。全世界約有1/3的人暴露于多種可能引起MS的危險(xiǎn)因素下，而MS患病率仍保持著不斷升高的趨勢[3]。一項(xiàng)美國健康與營養(yǎng)的調(diào)查結(jié)果表明，1990—2006年成年人MS患病率由28%增加至34%，相比男性，女性MS患病率的增加更為明顯[4]。2002—2010年中國廣東省的健康調(diào)查結(jié)果顯示，8年內(nèi)MS患病率從7.3%上升至24.5%[5]。MS的病因復(fù)雜，涉及多個(gè)系統(tǒng)，發(fā)病機(jī)制不明確，但已有的研究表明[6]，MS是具有慢性低度和系統(tǒng)性特征的炎癥狀態(tài)，病情轉(zhuǎn)歸的過程中，可通過血清生物標(biāo)記物監(jiān)測病情進(jìn)展。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是具有強(qiáng)效促炎作用的細(xì)胞因子，作為炎性反應(yīng)的始動(dòng)因素，已有研究證實(shí)TNF-α水平可影響胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，影響腰圍（waist circumference，WC）并參與肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)，最終可導(dǎo)致MS的發(fā)生并不斷推進(jìn)病程[7-9]。相關(guān)研究強(qiáng)調(diào)WC在MS診斷中的地位，并將其納入評(píng)分范圍[10]。肥胖過程中調(diào)節(jié)平衡的關(guān)鍵之一是在應(yīng)激條件下激活的防御機(jī)制，即熱激反應(yīng)。熱應(yīng)激蛋白70（heat stress proteins，HSP-70）在反應(yīng)中具有重要地位，參與抗凋亡、抗炎反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)以及糖尿病、肥胖等慢性疾病的進(jìn)程，對(duì)MS具有保護(hù)作用[11]。但MS診斷或患病相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)仍不明確，國內(nèi)外對(duì)TNF-α水平在MS的病情轉(zhuǎn)歸中的作用也未達(dá)成共識(shí)。因此，本文旨在明確MS患者WC、HSP-70及其他體格和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與血清TNF-α水平的關(guān)系，探索各指標(biāo)與血清TNF-α的相互作用，為MS發(fā)病機(jī)制的研究提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究按照2005年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）對(duì)2002年成人高膽固醇血癥評(píng)估和治療專家組的第三報(bào)道（Adult Treatment PanelⅢ，ATPⅢ）的修訂[11]及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選376例無血緣關(guān)系的MS患者作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（MS診斷標(biāo)準(zhǔn)）

按2005年AHA的ATPⅢ修訂標(biāo)準(zhǔn)，符合以下3項(xiàng)特征即可確診MS：（1）腹型肥胖：WC（男性）≥90 cm；WC（女性）≥80 cm；（2）高甘油三酯血癥：三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.7 mmol·L-1；（3）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低：男性HDL-C＜1.03 mmol·L-1，女性HDL-C＜1.29 mmol·L-1；（4）高血壓：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥130 mmHg或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥85 mmHg；（5）高血糖：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥5.6 mmol·L-1。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除患有心腦血管疾病、肝腎急慢性損傷、循環(huán)和內(nèi)分泌障礙、自身免疫病和長期使用免疫抑制劑者、患有炎癥性疾?。ㄊ軝z前2周內(nèi)無明顯感染）和癌癥患者，近期手術(shù)、外傷和應(yīng)激狀態(tài)，職業(yè)病，濫用藥物或吸毒者，孕產(chǎn)婦人群。

1.4 現(xiàn)場調(diào)查

1.4.1 一般情況問卷調(diào)查 所有研究對(duì)象均自行填寫流行病學(xué)調(diào)查問卷表，內(nèi)容包括姓名、性別、年齡和MS相關(guān)疾病史等基本情況。

1.4.2 體格檢查 由經(jīng)過訓(xùn)練的調(diào)查員測量身高、體質(zhì)量、WC、臀圍（hip circumference，HC）及血壓，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 于上午7：30—9：30采集研究對(duì)象空腹（禁食≥12 h）肘靜脈血樣10 mL，全自動(dòng)生化分析儀（Sysmex XE-2100，TOA Medical Electronics’Kobe，Japan）檢測白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、FPG和尿酸（uric acid，UA）等生化指標(biāo)。血清中TNF-α、HSP-70的表達(dá)水平采用ELISA法測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較MS患者不同性別間體格檢查與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異；采用方差分析比較多組血清TNF-α水平間體格檢查與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。相關(guān)性分析用偏相關(guān)。采用多元線性回歸建立影響血清TNF-α水平變化模型。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同性別MS患者一般臨床資料比較

不同性別MS患者間年齡、BMI、WC、HC、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、SBP、AST、ALT、FPG、WBC、TNF-α、HSP-70和UA分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），女性DBP低于男性（P=0.002），見表1。

表1 不同性別MS患者一般臨床資料比較

2.2 MS患者不同血清TNF-α水平組間體格檢查、血脂、肝功能及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

血清TNF-α為正偏態(tài)分布資料，以四分位數(shù)為分組依據(jù)，即Q1（＜75.69 mmol·L-1，94例）、Q2（≥75.69且＜139.21 mmol·L-1，94例）、Q3（≥139.21且＜233.46 mmol·L-1，94例）、Q4（≥233.46 mmol·L-1，94例）。在不同TNF-α水平組間，MS患者的WC（P=0.046）、WHR（P=0.043）、HSP-70（P＜0.001）和UA（P=0.045）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血脂各指標(biāo)、肝功能各指標(biāo)、BMI、HC、SBP、DBP、FPG、WBC各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。采取LSD-t檢驗(yàn)分析MS患者WC、WHR、HSP-70和UA的組別差異：Q4組WC比Q1、Q3組更寬（P均＜0.05），Q4組WHR比Q1組更高（P＜0.01）；TNF-α有隨著HSP-70濃度升高而降低的趨勢（P＜0.05）；Q2組的UA比Q1和Q4組的更高（P均＜0.01），見表2~表5。

表2 MS患者不同血清TNF-α水平組間體格檢查指標(biāo)比較（±s）

表2 MS患者不同血清TNF-α水平組間體格檢查指標(biāo)比較（±s）

與Q4組比較*P＜0.05，**P＜0.05。

TNF-α組別 n Q1 94 Q2 94 Q3 94 Q4 94 F值P值BMI/（kg·m-2） WC/cm HC/cm WHR SBP/mmHg DBP/mmHg 25.35±2.92 89.07±11.91* 96.81±9.27 0.92±0.06** 128.77±15.89 78.33±9.80 25.45±2.86 91.43±11.01 97.81±9.20 0.93±0.05 129.98±16.02 80.99±10.86 25.06±2.54 89.40±10.50* 96.40±8.20 0.93±0.06 130.28±18.49 80.82±11.88 25.85±3.12 93.19±11.85 98.82±8.83 0.94±0.06 127.49±20.09 78.94±12.53 1.204 2.692 1.392 2.751 0.495 1.311 0.308 0.046 0.245 0.043 0.686 0.271

表5 MS患者不同血清TNF-α水平組間其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表5 MS患者不同血清TNF-α水平組間其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

與Q1組比較*P＜0.05；與Q2組比較#P＜0.05，##P＜0.01。

TNF-α組別 n Q1 94 94 Q2 Q3 94 Q4 94 F值P值FPG/（mmol·L-1） WBC/（×109/L） HSP-70/（ng·mL-1） UA/（μmoL·L-1）6.94±3.39 6.60±1.96 45.00±22.61 339.06±64.49##7.39±3.29 6.86±2.11 37.11±28.92* 361.62±63.65 7.28±2.90 6.38±1.61 28.26±26.85*# 345.17±61.97 7.65±3.04 6.53±2.51 25.03±21.76*# 336.04±77.94##0.816 0.874 12.020 2.702 0.486 0.455 ＜0.001 0.045

2.3 血清TNF-α與WC和HSP-70的多元線性回歸分析

以血清TNF-α濃度為因變量，WC、HSP-70和UA為自變量，根據(jù)不同的調(diào)整水平建立模型，進(jìn)行多元線性回歸分析。容忍度＞0.1，不存在多重共線性。將結(jié)果不具有顯著性的UA排除后，WC和HSP-70進(jìn)入方程（P均＜0.05），TNF-α與WC和HSP-70存在線性關(guān)系。模型2優(yōu)于模型1和模型3，調(diào)整R2=0.101，線性回歸方程為YTNF-α=13.131－0.053XHSP-70＋0.045XWC，見表6。

表6 MS患者血清TNF-α水平的多元線性回歸分析

表3 MS患者不同血清TNF-α水平組間血脂指標(biāo)比較（±s）

表3 MS患者不同血清TNF-α水平組間血脂指標(biāo)比較（±s）

TNF-α組別 n Q1 94 Q2 9 94 Q3 4 Q4 94 F值P值TG/（mmol·L-1） TC/（mmol·L-1） HDL-C/（mmol·L-1） LDL-C/（mmol·L-1）2.16±1.06 4.49±1.36 1.01±0.22 2.57±0.93 2.36±1.71 4.29±1.10 1.00±0.20 2.59±0.96 2.34±1.31 4.43±1.18 1.04±0.36 2.65±0.82 2.20±1.24 4.41±1.22 0.98±0.23 2.66±0.90 0.507 0.472 0.724 0.215 0.677 0.702 0.538 0.886

表4 MS患者不同血清TNF-α水平組間肝功能指標(biāo)比較（±s）

表4 MS患者不同血清TNF-α水平組間肝功能指標(biāo)比較（±s）

TNF-α組別 n Q1 94 94 94 Q2 Q3 Q4 94 F值P值A(chǔ)ST/（U·L-1） ALT/（U·L-1） ALT/AST 22.37±13.00 23.42±16.27 1.05±0.34 25.69±21.72 28.61±29.68 1.11±0.38 22.69±12.24 28.28±26.82 1.15±0.46 24.04±18.00 25.19±18.12 1.09±0.42 0.770 1.072 1.013 0.511 0.361 0.387

2.4 血清TNF-α與WC、HSP-70的偏相關(guān)分析

血清TNF-α水平與WC呈正相關(guān)（r=0.103，P=0.047）、與HSP-70呈負(fù)相關(guān)（r=-0.262，P＜0.001）。采用偏相關(guān)分析剔除血清TNF-α的影響后，WC和HSP-70的相關(guān)程度，發(fā)現(xiàn)WC和HSP-70在控制血清TNF-α后無相關(guān)性（r=0.094，P=0.071）。

3 討論

胰島素抵抗是多種代謝性病理改變的結(jié)果，包括高度相關(guān)的MS發(fā)病組件，如腹型肥胖、高甘油三酯血癥、HDL-C水平降低、高血壓和高血糖[12]。誘導(dǎo)胰島素抵抗的介質(zhì)——TNF-α是MS最重要的促炎因子之一，在感染、炎癥、腫瘤、創(chuàng)傷等狀態(tài)或其他病理情況下增加細(xì)胞因子并激活炎癥信號(hào)通路，免疫細(xì)胞激活并分泌TNF-α，使TNF-α水平不斷升高，MS病程發(fā)展速度不斷加快[13-14]。

有研究[15]表明，相比WHR和HC，WC更適用于MS評(píng)價(jià)體系。WC作為診斷MS的依據(jù)之一，與TNF-α水平高度相關(guān)，廣西的一項(xiàng)城鄉(xiāng)居民研究顯示，在WC水平較高的人群中，MS的患病率高于其他人群[16]。本研究結(jié)果顯示，TNF-α水平與WC的關(guān)系為正相關(guān)，TNF-α水平提升越快，WC水平越高。在脂肪細(xì)胞和組織中，TNF-α是胰島素抵抗存在的重要標(biāo)志，這可能是引起局部和全身肥胖的炎癥狀態(tài)的原因[17]。同時(shí)，TNF-α的過度表達(dá)對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制會(huì)影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，引起機(jī)體肝臟脂肪的沉積，增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。

邱方園等[20]研究提示，在MS的慢性病程持續(xù)作用下，長期的生理生化指標(biāo)異常使HSP-70水平降低，這與本研究HSP-70水平隨著血清TNF-α升高而降低的趨勢相符。有研究指出[11]，免疫系統(tǒng)可能接收HSP-70的抗原信息而產(chǎn)生對(duì)應(yīng)抗體，降低HSP-70的表達(dá)。

TNF-α水平與WC和HSP-70有關(guān)，隨著TNF-α表達(dá)增高，WC水平也增高，而HSP-70水平與TNF-α呈負(fù)相關(guān)。在關(guān)于2型糖尿病胰島素抵抗的研究中，Alemi等[21]對(duì)HSP-70和WC的關(guān)系探索后得出結(jié)論，兩者是獨(dú)立的。HSP-70基因表達(dá)和肥胖關(guān)系的研究也表明，WC和HSP-70無相關(guān)性[11]，與本研究控制TNF-α的偏相關(guān)分析結(jié)果一致。同時(shí)納入方程但最終被排除的還有UA。研究發(fā)現(xiàn)，血清UA濃度與MS存在相關(guān)性，較低的UA水平已經(jīng)能夠?qū)€(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)狀況產(chǎn)生負(fù)面影響，增加心血管疾病的病死率[22-23]。本研究中除了Q2組UA水平較高外，其他組UA水平區(qū)別不大，代表UA可能只與MS的發(fā)病有關(guān)。還有研究[24]表明，BMI和HDL-C也與TNF-α水平顯著相關(guān)。

綜上所述，TNF-α作為脂肪細(xì)胞和組織中胰島素抵抗的重要標(biāo)志，與MS發(fā)病組件中肥胖的重要指標(biāo)WC密切相關(guān)。而在MS的慢性病程中，具有保護(hù)作用的急性應(yīng)激產(chǎn)物HSP-70隨著血清TNF-α升高而降低表達(dá)，持續(xù)消耗。