張明 莊麗娟 馮驍 邱慧英 陳彩燕 魏曉帆 肖乃安

1 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院兒科，廈門 361004；2 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院產(chǎn)科，廈門 361004；3廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，廈門 361003

維生素D 是一種脂溶性類固醇激素，除了可以促進(jìn)鈣磷吸收，穩(wěn)定血鈣、血磷的濃度以及促進(jìn)骨骼礦化以外，還具有調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、抑制和殺死多種致病菌、維持上皮細(xì)胞完整性等方面的作用［1-3］。維生素D 缺乏嚴(yán)重影響母嬰健康?！吨袊?guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》中指出孕婦維生素D 推薦攝入量為每日400 IU，最高耐受量為每日2 000 IU，而孕晚期維生素D需要量更高。有研究顯示孕期每日維生素D 攝入量不足600 IU，血清25 羥維生素D［25（OH）D］水平不足達(dá)到50 nmol/L［4］。目前維生素D的重要性被廣泛關(guān)注，但全世界孕產(chǎn)婦和新生兒維生素D缺乏的現(xiàn)狀仍不容樂觀［5-6］。有報(bào)道顯示孕婦血清25（OH）D水平與新生兒維生素D 水平高度相關(guān)，但與新生兒體質(zhì)量、頭圍、身長(zhǎng)無明顯相關(guān)性［7］；然而，亦有研究顯示孕婦血清25（OH）D 水平與新生兒體格發(fā)育指標(biāo)呈正相關(guān)［8］。新生兒敗血癥和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒期發(fā)病率較高的重癥疾病，嚴(yán)重影響新生兒健康。新生兒低水平的25（OH）D與其發(fā)生是否相關(guān)，尚存爭(zhēng)議［9-10］。孕期維生素D的補(bǔ)充劑量尚缺乏統(tǒng)一觀點(diǎn)，基于以上問題，本研究給予孕晚期孕婦加強(qiáng)補(bǔ)充維生素D≥600 IU至分娩前，觀察母兒維生素D水平變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)新生兒體格發(fā)育指標(biāo)及新生兒期重癥疾病發(fā)生率，以了解孕晚期維生素D水平對(duì)母兒的影響。

對(duì)象與方法

1、研究對(duì)象

收集2019 年1 月至2021 年12 月在廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院及廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院及下屬社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心定期產(chǎn)檢并于兩院分娩的孕產(chǎn)婦及新生兒作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，干預(yù)組316例，對(duì)照組337例；對(duì)孕晚期及新生兒期進(jìn)行隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：能在兩院及下屬社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心定期產(chǎn)檢并分娩的孕產(chǎn)婦及能隨訪的新生兒；排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎/多胎妊娠、胎兒畸形、遺傳代謝病以及產(chǎn)婦有甲狀腺及甲狀旁腺疾病等合并癥可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的病例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2、研究方法

所有入組孕產(chǎn)婦在常規(guī)的孕期保健、分娩、新生兒隨訪的基礎(chǔ)上，對(duì)所有干預(yù)組及對(duì)照組孕產(chǎn)婦進(jìn)行健康宣教及飲食指導(dǎo)，如增加戶外運(yùn)動(dòng)，增加日曬、增加含維生素D 豐富食物的攝入，對(duì)照組與干預(yù)組從孕期開始即通過補(bǔ)充含有維生素D 的復(fù)合型維生素補(bǔ)充維生素D，維生素D 劑量＜600 IU；干預(yù)組從孕晚期（妊娠28 周）起，追加口服維生素D滴劑，使每日維生素D 補(bǔ)充量≥600 IU 至分娩前，維生素D滴劑［國(guó)藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，規(guī)格400 IU/粒］；對(duì)照組未額外補(bǔ)充維生素D制劑，每日補(bǔ)充量＜600 IU。

3、觀察指標(biāo)

（1）孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D 水平：所有入組孕產(chǎn)婦于干預(yù)前、待產(chǎn)時(shí)（分娩前5 d 內(nèi)）檢測(cè)靜脈血25（OH）D 水平，分娩時(shí)留取新生兒臍血檢測(cè)25（OH）D 水平，采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。（2）維生素D 缺乏率：孕產(chǎn)婦及新生兒維生素D 缺乏及不足的標(biāo)準(zhǔn)按照《兒童微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏防治建議》確定，即兒童血清25（OH）D 水平15～20 μg/L（37.5～50.0 nmol/L）判定為不足，≤15 μg/L（≤37.5 nmol/L）為缺乏，成人以血清25（OH）D水平20～30 μg/L（50.0～75.0 nmol/L）為不足，＜20 μg/L（＜50.0 nmol/L）為缺乏［11］。（3）分娩方式及早產(chǎn)比例：統(tǒng)計(jì)新生兒早產(chǎn)的比例及分娩方式。（4）新生兒體格發(fā)育指標(biāo)：測(cè)量新生兒出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍。（5）早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）發(fā)生率：日齡≤3 d，EOS臨床診斷：有異常臨床表現(xiàn)并滿足下列條件中任何一項(xiàng)：①血液非特異性檢查≥2 項(xiàng)陽(yáng)性；②腦脊液檢查為化膿性腦膜炎表現(xiàn)；③血中檢測(cè)出致病菌DNA。EOS確定診斷：有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽(yáng)性。本研究統(tǒng)計(jì)EOS病例包括臨床診斷和確定診斷病例［12］。（6）新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率：根據(jù)Bell分級(jí)住院期間納入≥Ⅱ期新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎作為研究對(duì)象［13］，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、兩組孕產(chǎn)婦人口學(xué)特征比較

兩組孕產(chǎn)婦分娩年齡、產(chǎn)次、居住地、分娩季節(jié)等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組孕產(chǎn)婦人口學(xué)特征比較[例（%）]

2、兩組孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D水平的比較

兩組孕產(chǎn)婦干預(yù)前血清25（OH）D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組孕產(chǎn)婦分娩前及新生兒臍血25（OH）D水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D水平比較（μg/L，）

表2 兩組孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D水平比較（μg/L，）

注：干預(yù)組自妊娠28 周至分娩每日補(bǔ)充維生素D≥600 IU，對(duì)照組每日補(bǔ)充維生素D ＜600 IU；25（OH）D為25羥維生素D

新生兒16.24±4.31 12.60±3.97 11.230＜0.001組別干預(yù)組對(duì)照組t值P值例數(shù)316 337孕產(chǎn)婦干預(yù)前23.56±6.71 24.34±7.28 1.421＞0.05分娩前27.91±7.56 24.65±6.83 5.788＜0.001

3、兩組孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D缺乏率比較

兩組孕產(chǎn)婦干預(yù)前25（OH）D 缺乏率及不足率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組孕產(chǎn)婦分娩前及新生兒25（OH）D 缺乏率及不足率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D缺乏率比較[例（%）]

4、兩組新生兒體格發(fā)育指標(biāo)及新生兒疾病比較

干預(yù)組新生兒出生時(shí)頭圍、體質(zhì)量及身長(zhǎng)均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組新生兒早產(chǎn)發(fā)生率及孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組新生兒EOS、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組新生兒體格發(fā)育指標(biāo)及新生兒疾病比較

討 論

世界范圍內(nèi)孕婦維生素D 缺乏問題普遍存在。有學(xué)者認(rèn)為低水平25（OH）D 與孕婦及新生兒的多項(xiàng)不良妊娠結(jié)局有關(guān)。對(duì)孕產(chǎn)婦方面，孕期低水平25（OH）D 使孕產(chǎn)婦妊娠期糖尿病、子癇前期、產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率增高［14］。對(duì)新生兒方面，低水平的25（OH）D 會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限，并增加佝僂病、感染性疾病和嬰兒期哮喘的發(fā)病率［15］。孕期補(bǔ)充維生素D 是否能對(duì)孕產(chǎn)婦和新生兒的不良結(jié)局有所改善，目前仍缺乏較為全面的研究。本研究從孕晚期開始加強(qiáng)補(bǔ)充維生素D，檢測(cè)孕產(chǎn)婦及新生兒25（OH）D水平、新生兒體格發(fā)育指標(biāo)及新生兒期重癥疾病的發(fā)病率，并統(tǒng)計(jì)剖宮產(chǎn)率及早產(chǎn)率，以闡明孕產(chǎn)婦補(bǔ)充維生素D 對(duì)改善母兒妊娠結(jié)局的作用。

本研究顯示孕晚期每日補(bǔ)充維生素D≥600 IU 的孕產(chǎn)婦，其分娩前及新生兒血清25（OH）D 水平顯著高于對(duì)照組。對(duì)照組維生素D 補(bǔ)充劑量＜600 IU 的孕產(chǎn)婦分娩前維生素D 的缺乏率達(dá)47.18%，分娩的新生兒維生素D 缺乏率達(dá)49.26%。本研究結(jié)果與報(bào)道的全世界范圍內(nèi)孕婦維生素D 的缺乏率相一致［5-6］。而干預(yù)組孕晚期加強(qiáng)補(bǔ)充維生素D 使每日劑量≥600 IU 可使孕產(chǎn)婦及新生兒維生素D 缺乏率降至19.62%和17.09%，與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明孕晚期每日補(bǔ)充維生素D≥600 IU 可以顯著改善孕產(chǎn)婦及新生兒維生素D的缺乏率。

孕婦提供的維生素D 是胎兒的主要來源，因此，學(xué)者認(rèn)為孕婦補(bǔ)充維生素D 可以直接影響胎兒體內(nèi)維生素D 的水平，進(jìn)而促進(jìn)宮內(nèi)胎兒及產(chǎn)后新生兒體格發(fā)育［16］。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組新生兒體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍均顯著高于對(duì)照組，說明孕婦補(bǔ)充維生素D 對(duì)于新生兒體格發(fā)育有促進(jìn)作用。本研究還顯示，干預(yù)組與對(duì)照組早產(chǎn)率以及剖宮產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有文獻(xiàn)報(bào)道，低水平的25（OH）D 使早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)比率增加［17］，與本試驗(yàn)結(jié)果不同，可能是由于早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的影響因素眾多，單一的補(bǔ)充維生素D 對(duì)于早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)比率不產(chǎn)生顯著影響。

新生兒敗血癥是新生兒期最常見的重癥感染性疾病之一，嚴(yán)重影響新生兒健康。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒期常見的嚴(yán)重胃腸道疾病，多數(shù)認(rèn)為感染是其最主要病因。本研究顯示孕晚期充足維生素D 可以降低新生兒敗血癥及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率。其機(jī)制可能與維生素D 的免疫調(diào)節(jié)和抗感染作用有關(guān)。維生素D 對(duì)T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生以及單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的免疫反應(yīng)具有抑制作用［18］。維生素D 通過在上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)抗菌肽表達(dá)而發(fā)揮抗細(xì)菌、病毒等病原微生物作用；維生素D 亦可抑制腸道上皮細(xì)胞凋亡；抑制Th1 細(xì)胞介導(dǎo)炎癥因子釋放來減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)［3］，進(jìn)而增加機(jī)體抵御感染性疾病的能力、降低新生兒感染性疾病的發(fā)病率。

綜上結(jié)果顯示，孕晚期每日補(bǔ)充維生素D≥600 IU 可以提高孕產(chǎn)婦及新生兒血清25（OH）D 水平，降低孕產(chǎn)婦及新生兒維生素D 的缺乏率，促進(jìn)新生兒體格發(fā)育，有效降低新生兒重癥、感染性疾病的發(fā)生率，為孕產(chǎn)婦合理補(bǔ)充維生素D提供理論依據(jù)，其具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張明：設(shè)計(jì)研究、實(shí)施研究、論文撰寫；莊麗娟、馮驍、邱慧英：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)；陳彩燕、魏曉帆：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；肖乃安：研究指導(dǎo)、論文修改