郭炎峰 郭海海 范玉雪 程國強 玉永雄*

(1.西南大學動物科學技術學院，重慶 404100；2.重慶市渝北區(qū)王家街道社區(qū)事務服務中心，重慶 401120)

血管內皮損傷能夠由高血脂和氧化應激引發(fā)，并且能與炎性反應相互作用共同導致動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成[1-2]。黃酮類化合物是一類植物次生代謝產(chǎn)物，廣泛存在于多種植物中，不僅數(shù)量、種類繁多，而且結構類型復雜多樣。黃酮類化合物具有抗氧化活性[3]，可通過直接清除自由基，抑制產(chǎn)生活性氧相關的酶活性，增加細胞分泌抗氧化介質，減少氧化應激[4-5]。此外，黃酮類化合物能夠降低促炎性細胞因子的表達以及上調抗炎細胞因子的表達[6-7]，發(fā)揮抗炎作用。

苜蓿素(tricin)又名麥黃酮，是一種甲基黃酮，最早在小麥中發(fā)現(xiàn)，隨后在植物苜蓿中分離，得名麥黃酮、苜蓿素[8]，別名為5,7-二羥基-2-苯并吡喃-4-酮。苜蓿素作為黃酮類化合物，目前已發(fā)現(xiàn)其在牛乳腺上皮細胞[9]、小鼠肺泡巨噬細胞[10]、小鼠單核巨噬細胞[11-12]、外周血單核細胞[13-14]中都能夠發(fā)揮抗炎作用。除了對細胞有抗炎效果外，苜蓿素在治療小鼠結腸炎方面也具有顯著的作用[15-16]，但鮮有關苜蓿素對高脂飼糧誘發(fā)的血管內皮損傷治療作用的報道。SD大鼠通常被作為研究血管疾病的動物模型[17-18]。因此，本研究以SD大鼠為動物模型，以苜蓿素為試驗藥物，探討苜蓿素對高脂飼糧誘發(fā)的SD大鼠血管內皮損傷的治療機制。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 主要藥物與試劑

苜蓿素(純度>98.0%)為供試藥物，購自上海某科技股份有限公司；辛伐他汀為陽性對照藥物，購自北京某科技有限公司。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒均購自重慶博諾恒生物科技有限公司。超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)測定試劑盒均購自上海優(yōu)選生物科技有限公司。聚偏二氟乙烯(PVDF)膜購自紅榮微再生物工程技術有限公司；β-肌動蛋白(β-actin)、核因子-κB(NF-κB)p65蛋白(p65)、NF-κB抑制蛋白α(IKB)、磷酸化NF-κB p65蛋白(P-p65)、磷酸化NF-κB抑制蛋白α(P-IKB)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(P-p38)、磷酸化c-Jun氨基末端激酶(P-JNK)測定試劑盒及磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(P-ERK1/2)兔抗鼠一抗、辣根過氧化物酶(HRP)標記山羊抗兔免疫球蛋白(IgG)二抗均購自北京博奧森生物技術有限公司；二喹啉甲酸(BCA)蛋白定量試劑盒購自碧云天生物技術有限公司。

1.1.2 試驗動物

SPF級SD大鼠(雌雄比例1∶1，體質量220～250 g，6周齡)，許可證號：SCXK(湘)2019-0004。飼養(yǎng)環(huán)境：室溫22～25 ℃，相對濕度65%～70%，光照周期12 h：12 h。

1.1.3 主要儀器設備

美國Bio-Rad公司十二烷基硫酸鈉垂直電泳系統(tǒng)，德國Sartorius公司高速冷凍離心機，北京六一生物科技有限公司W(wǎng)D-2102A型全自動酶標儀，上海巴拓儀器有限公司生物顯微鏡。

1.2 試驗設計

將50只試驗SD大鼠隨機分為5組，即空白對照組、高脂模型組、辛伐他汀治療組[1.8 mg/(kg·d)]和低劑量苜蓿素治療組[5 mg/(kg·d)]及高劑量苜蓿素治療組[15 mg/(kg·d)]，每組10個重復，每個重復1只?？瞻讓φ战M給予普通飼糧喂養(yǎng)，其余各組大鼠均采用高脂飼糧(基礎飼糧79.3%、蛋黃15%、豬油5%、膽固醇0.5%、膽酸鈉0.2%)[19]喂養(yǎng)，構建血管內皮損傷模型。

1.3 樣品采集及觀察

將大鼠用3.5%水合氯醛麻醉后，剪開大鼠胸腹部皮膚，分離出大鼠腹主動脈，取全血分離血清(4 ℃靜置24 h，取上清，經(jīng)3 000 r/min離心10 min后，再取上清)，于4 ℃保存?zhèn)溆?；剝取腹主動脈，一部分經(jīng)生理鹽水清洗后放于離心管并置于液氮中保存?zhèn)溆?，另一部分?jīng)4%多聚甲醛液固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色、復染和封片處理。切片制備完成后，用生物顯微鏡在200×下觀察。

1.4 高脂模型建立、治療及樣品處理

建模5周時，隨機在空白對照組和高脂飼糧組中各選3只大鼠，禁食24 h，根據(jù)1.3分離血清并制備主動脈石蠟切片；建模完成后，每天09:00，各治療組分別灌胃給藥1次(劑量同1.2，每天僅1次)，空白對照組和高脂模型組以等量生理鹽水灌胃，共治療5周，治療階段繼續(xù)飼喂高脂飼糧。治療完成后，每組選取6只，禁食24 h，根據(jù)1.3取大鼠血清，并制備主動脈石蠟切片。

1.5 血清中LDH和SOD活性及MDA含量檢測

按照試劑盒的操作步驟，采用微量法檢測血清中LDH、SOD活性及MDA含量。

1.6 血清中各炎癥相關因子及血脂相關指標的檢測

按照試劑盒的操作步驟，采用ELISA法檢測血清中TNF-α、IL-1、IL-6、TC、HDL-C、LDL-C、TG、ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS、COX-2活性。

1.7 腹主動脈血管炎癥相關信號通路蛋白的表達檢測

采用Western blot法檢測主動脈血管炎癥相關信號通路蛋白的表達。各組分別稱量冷凍動脈血管0.5 g，研磨，加入裂解液提取細胞總蛋白，BCA法測定蛋白濃度并定量，10% 十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰氨凝膠(SDS-PAGE)電泳后將蛋白電轉到PVDF膜上，用5%的脫脂奶粉室溫封閉1 h(磷酸化蛋白封閉4 h)，一抗4 ℃孵育過夜，三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽聚山梨酯(TBST)室溫避光洗滌5 min，洗滌6次，二抗室溫避光孵育1 h，TBST洗滌同前，使用增強化學發(fā)光(ECL)顯色液顯色，使用化學發(fā)光成像系統(tǒng)拍照，采用Image Lab軟件進行分析，目標條帶吸收度與內參(β-actin)吸收度的比值為蛋白表達結果。

1.8 統(tǒng)計處理

本試驗所有數(shù)據(jù)均采用柱狀圖表示，采用GraphPad Prism 8.0.1統(tǒng)計分析軟件中Column程序對數(shù)據(jù)進行單因素方差分析，并對組間數(shù)據(jù)進行多重比較，以P<0.05作為差異顯著水平，以P<0.01作為差異極顯著水平。

2 結果與分析

2.1 大鼠高脂模型建立

圖1為空白對照組和高脂模型組大鼠在建模結束時(第36天)的血脂相關指標。與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中TC、LDL-C、TG的含量均極顯著升高(P<0.01)，而血清中HDL-C的含量極顯著降低(P<0.01)。

圖2位空白對照組和高脂模型組大鼠在建模結束時(第36天)血管內皮的損傷情況?？瞻讓φ战M大鼠血管內皮完整，皮下組織厚度均勻排列整齊(圖2-A、圖2-B、圖2-C)，而高脂模型組大鼠血管內皮可見連續(xù)多處損傷，血管內皮和皮下組織均明顯增厚(圖2-D、圖2-E、圖2-F)，且內皮局部向管腔明顯隆起(圖2-E)。由此得出，大鼠血管內皮損傷模型制備成功。

柱狀圖標注不同小寫字母表示差異顯著(P<0.05)，不同大寫字母表示差異極顯著(P<0.01)。下圖同。Bars with different small letters mean significant difference (P<0.05), and with different capital letters mean extremely significant difference (P<0.01). The same as below.圖1 空白對照組和高脂模型組大鼠血脂相關指標(第36天)Fig.1 Serum lipid related indexes of rats in blank control group and high-fat model group (day 36)

2.2 苜蓿素對大鼠血脂相關指標的影響

由圖3可知，治療結束時，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中LDL-C、TC、TG的含量均極顯著升高(P<0.01)，而HDL-C的含量極顯著降低(P<0.01)；與高脂模型組相比，辛伐他汀治療組、低劑量苜蓿素治療組和高劑量苜蓿素治療組大鼠血清中LDL-C、TC、TG的含量均顯著降低(P<0.05)，而HDL-C的含量極顯著升高(P<0.01)；與辛伐他汀治療組相比，低劑量苜蓿素治療組大鼠血清中LDL-C、TC、HDL-C的含量無顯著差異(P>0.05)，TG的含量顯著提高(P<0.05)，而高劑量苜蓿素治療組血清中LDL-C、TC的含量極顯著降低(P<0.01)，HDL-C的含量顯著升高(P<0.05)，TG的含量無顯著差異(P>0.05)。這說明苜蓿素具有降脂作用，而且本試驗中，高劑量苜蓿素治療組的降脂效果優(yōu)于辛伐他汀治療組。

A、B、C為空白對照組；D、E、F為高脂模型組。A, B and C were blank control group; D, E and F were high-fat model group.圖2 空白對照組和高脂模型組大鼠腹主動脈血管損傷情況(第36天)Fig.2 Abdominal aortic vascular injury of rats in blank control group and high-fat model group (day 36, 200×)

空白對照組:blank control group; 高脂模型組：high-fat model group； 辛伐他汀治療組：simvastatin treatment group；低劑量苜蓿素治療組：low-dose tricin treatment group；高劑量苜蓿素治療組high-dose tricin treatment group。下圖同 the same as below。圖3 各組大鼠血脂相關指標(第70天) Fig.3 Serum lipid related indexes of rats in each group (day 70)

2.3 苜蓿素對大鼠血清中SOD和LDH活性及MDA含量的影響

由圖4可知，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中SOD活性極顯著降低(P<0.01)；與高脂模型組相比，3個治療組大鼠血清中SOD活性均極顯著升高(P<0.01)；與辛伐他汀治療組相比，苜蓿素治療組大鼠血清中SOD活性均顯著升高(P<0.05)。與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中LDH活性顯著升高(P<0.05)；與高脂模型組相比，辛伐他汀治療組和高劑量苜蓿素治療組大鼠血清中LDH活性均顯著降低(P<0.05)，而且這2組間無顯著差異(P>0.05)。與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中MDA的含量極顯著升高(P<0.01)；與模型組相比，3個治療組大鼠血清中MDA的含量均極顯著降低(P<0.01)；而與辛伐他汀治療組相比，2個苜蓿素治療組大鼠血清中MDA的含量也均顯著降低(P<0.05)。綜上所述，苜蓿素具有顯著的抗氧化作用。

圖4 各組大鼠血清中SOD和LDH的活性及MDA含量(第70天)Fig.4 Activity of SOD and LDH and content of MDA in serum of rats in each group (day 70)

2.4 苜蓿素對大鼠腹主動脈形態(tài)學變化的影響

圖5為試驗結束時大鼠主動脈的形態(tài)學變化。圖中左上側為血管內皮。觀察可得，空白對照組大鼠血管內皮結構完整表面光滑，平滑肌細胞分布均勻，無胞核碎片，未見空泡變性和膠原纖維增生。與空白對照組相比，高脂模型組大鼠主動脈呈明顯病變，血管內皮受損嚴重，可見連續(xù)多處的內皮損傷，皮下組織增厚，層次結構分布不清，平滑肌細胞大量增生，排列紊亂，內皮出現(xiàn)明顯的隆起現(xiàn)象(圖5-D、圖5-E、圖5-F)。與高脂模型組相比，辛伐他汀治療組、低劑量苜蓿素治療組和高劑量苜蓿素治療組大鼠均表現(xiàn)出血管內皮完整，厚度均勻，在形態(tài)結構上與空白對照組基本一致，并且3個治療組之間沒有明顯差異，這說明苜蓿素能夠治療血管內皮損傷，并且高、低劑量的苜蓿素均能達到辛伐他汀的治療水平。

2.5 苜蓿素對大鼠血清中炎癥相關因子含量的影響

2.5.1 苜蓿素對大鼠血清中IL-1、IL-6及TNF-α含量的影響

由圖6可知，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中IL-1、IL-6及TNF-α含量均極顯著升高(P<0.01)，而3個治療組均比高脂模型組極顯著降低(P<0.01)。比較3個治療組大鼠血清中炎癥因子含量，高劑量苜蓿素治療組與辛伐他汀治療組間無顯著差異(P>0.05)，但比低劑量苜蓿素治療組極顯著降低(P<0.01)。這說明高脂飼糧促進血清炎癥因子的產(chǎn)生，苜蓿素能夠抑制血清炎癥因子(IL-1、IL-6及TNF-α)的產(chǎn)生，而且高劑量的苜蓿素抑制效果更好。

2.5.2 苜蓿素對大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1、iNOS、COX-2含量的影響

由圖7可知，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS、COX-2活性均極顯著升高(P<0.01)；與高脂模型組相比，辛伐他汀治療組、低劑量苜蓿素治療組和高劑量苜蓿素治療組大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS、COX-2活性均極顯著降低(P<0.01)；與辛伐他汀治療組相比，低劑量苜蓿素治療組大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS、COX-2活性均極顯著升高(P<0.01)，高劑量苜蓿素治療組大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1含量及COX-2活性均與辛伐他汀治療組無顯著差異(P>0.05)，而且高劑量苜蓿素治療組血清ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS、COX-2活性均極顯著低于低劑量苜蓿素治療組(P<0.01)。這說明苜蓿素能夠抑制血清炎癥因子(ICAM-1、VCAM-1、iNOS、COX-2)的產(chǎn)生，而且高劑量苜蓿素比低劑量苜蓿素效果更好。

2.6 苜蓿素對大鼠腹主動脈炎癥通路的影響

2.6.1 苜蓿素對大鼠腹主動脈MAPK信號通路的影響

由圖8可知，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠腹主動脈MAPK信號通路蛋白(p38 MAPK、JNK、ERK1/2)的表達量均極顯著升高(P<0.01)；與高脂模型組相比，3個治療組大鼠腹主動脈MAPK信號通路蛋白的表達量均極顯著降低(P<0.01)；與辛伐他汀治療組相比，除低劑量苜蓿素治療組大鼠腹主動脈P-p38磷酸化水平無顯著(P>0.05)變化外，2組苜蓿素治療組其他MAPK信號通路蛋白的磷酸化水平均極顯著降低(P<0.01)，且高劑量苜蓿素治療組大鼠腹主動脈MAPK信號通路磷酸化水平均極顯著低于低劑量苜蓿素治療組(P<0.01)。這說明苜蓿素能夠抑制大鼠腹主動脈MAPK信號通路，其抑制效果優(yōu)于辛伐他汀，而且高劑量的苜蓿素比低劑量的抑制效果好。

圖7 各組大鼠血清中ICAM-1、VCAM-1含量及iNOS和COX-2活性(第70天)Fig.7 Contents of ICAM-1, VCAM-1 and activity of iNOS and COX-2 in serum of rats in each group (day 70)

2.6.2 苜蓿素對大鼠腹主動脈NF-κB信號通路的影響

由圖9可知，與空白對照組相比，高脂模型組大鼠腹主動脈NF-κB信號通路蛋白(p65、IKB)的表達量均極顯著升高(P<0.01)；與高脂模型組相比，3個治療組大鼠腹主動脈NF-κB信號通路蛋白的表達量均極顯著降低(P<0.01)；與辛伐他汀組相比，2組苜蓿素治療組大鼠腹主動脈NF-κB信號通路蛋白的磷酸化水平均極顯著降低(P<0.01)；與低劑量苜蓿素治療組相比，高劑量苜蓿素治療組大鼠腹主動脈NF-κB信號通路蛋白的磷酸化水平均極顯著降低(P<0.01)。這說明苜蓿素能夠抑制大鼠腹主動脈NF-κB信號通路，且效果優(yōu)于辛伐他汀，而且高劑量的苜蓿素比低劑量的抑制效果好。

3 討 論

血管內皮損傷與多種因素(包括病毒、內毒素、細胞因子、體液因子等)有關，研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥使血管內皮受損后，慢性炎癥能與受損的血管內皮相互作用，并伴隨AS形成的全過程[20]。AS的形成過程主要包括血管內皮損傷、單核細胞和平滑肌細胞遷入血管內膜、泡沫細胞形成、新生血管生成以及斑塊形成[21]，在這一過程中，氧化應激引起生物膜脂過氧化、胞內蛋白及酶變性，導致血管張力調節(jié)障礙和黏附分子表達異常，并誘發(fā)動脈內膜發(fā)生慢性炎癥，最終慢性炎癥又促進AS的發(fā)展[22]。本試驗中，建模完成時，大鼠血脂水平嚴重紊亂，同時血管內皮出現(xiàn)多處損傷且局部出現(xiàn)隆起，血管內皮和皮下組織均明顯增厚，由此確定建模成功。治療完成時，高脂模型組大鼠血清中TG、TC、LDL-C的含量遠高于正常水平，HDL-C的含量遠低于正常水平，而苜蓿素治療組大鼠血清中這4項得到極大改善或恢復到正常水平，這說明苜蓿素能夠改善脂質代謝異常。脂質代謝異常是指血液中的TG和TC含量超過正常值的上限，TC本身不能損傷血管內皮，但是LDL-C能進入血管內膜損傷血管內皮[23]，因此，抗氧化對保護血管內皮具有重要意義。

SOD作為抗氧化酶能減輕血管氧化損傷，而MDA和LDH是能夠加重血管氧化損傷的物質[24-26]。本試驗中，高脂模型組大鼠血清中SOD活性極顯著低于空白對照組，MDA的含量極顯著高于空白對照組，LDH的活性顯著高于空白對照組，而苜蓿素治療組大鼠血清中SOD的活性極顯著高于高脂模型組，MDA的含量極顯著低于高脂模型組，LDH的活性顯著低于高脂模型組，這與Park等[24]、Han等[25]及王志旺等[26]發(fā)現(xiàn)苜蓿素能夠提高SOD活性及抑制MDA含量和LDH活性的結果一致，說明苜蓿素能夠憑借其抗氧化特性消除氧化應激。氧化應激是導致血管內皮損傷的關鍵[22-23]，因此，消除氧化應激在一定程度上也能夠減輕血管內皮損傷。治療結束時，苜蓿素治療組大鼠血管內皮均呈現(xiàn)出無病變現(xiàn)象，而高脂模型組大鼠出現(xiàn)嚴重病變，并且比建模初期病變更嚴重，這說明苜蓿素能夠治療血管內皮損傷，這一結果與芹菜素和槲皮素(二者均為黃酮類化合物)均能夠恢復血管內皮功能的結果一致[27-28]，血管內皮損傷導致血管內皮功能異常，進而導致AS的形成[29]，因此苜蓿素能通過修復血管內皮治療AS。

圖9 各組NF-κB信號通路蛋白表達量及其磷酸化水平Fig.9 Expression level of NF-κB signaling pathway protein and its phosphorylation level in each group

氧化應激除了能損傷血管內皮外，還能夠促進黏附因子和炎癥因子的表達[22]。VCAM-1、ICAM-1是血管內皮細胞分泌的黏附因子，它們能促進炎性細胞(尤其是單核細胞)發(fā)生遷移浸潤，并吸引單核細胞進入血管內皮加劇內皮損傷[30-31]。在試驗過程中，采食高脂飼糧使大鼠血清中這2種炎性相關因子的含量均遠高于空白對照組，而飼喂苜蓿素后其含量均極顯著降低，這與Shalini等[14]發(fā)現(xiàn)苜蓿素能夠降低人臍靜脈內皮細胞中ICAM-1、VCAM-1含量的結果一致，說明苜蓿素還能夠通過減少黏附因子產(chǎn)生來減輕內皮損傷。在降低炎癥因子含量方面，苜蓿素也具有顯著效果，試驗結束時，高脂模型組大鼠血清中炎癥相關因子TNF-α、IL-1、IL-6含量及iNOS、COX-2活性均極顯著高于空白對照組，而苜蓿素組大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6含量及iNOS、COX-2活性均極顯著降低，這與Lee等[11]和Shalini等[13]發(fā)現(xiàn)苜蓿素能夠抑制促炎因子表達的結果一致，說明抗炎也是苜蓿素治療內皮損傷的重要手段。

有研究指出，抑制NF-κB和MAPK信號通路能夠減輕炎癥反應[32-33]，而機體內的炎癥通路主要是依靠炎癥通路蛋白來傳遞信號。因此，抑制炎癥通路蛋白的表達就能夠阻斷炎癥通路，消除炎癥反應。本試驗結果表明，采食高脂飼糧時，大鼠腹主動脈血管中炎癥通路蛋白(JNK、ERK、p38 MAPK、p65、IKB)的表達量均極顯著升高，飼喂苜蓿素后，血管中炎癥通路蛋白的表達量均極顯著降低，這說明苜蓿素對大鼠腹主動脈NF-κB和MAPK信號通路具有明顯的抑制作用，與Lee等[34]、Jiang等[35]以及Yue等[36]發(fā)現(xiàn)苜蓿素能夠抑制這2條炎癥通路的結果一致。炎癥相關因子激活NF-κB和MAPK信號通路使機體組織發(fā)生炎癥的同時[37]，被激活的NF-κB和MAPK信號通路也能夠調控炎癥因子的表達[38]，這些炎癥因子進一步刺激局部組織或通過血液運輸使機體其他組織發(fā)生炎癥。因此，同時抑制炎癥相關因子與炎癥通路蛋白的表達才能夠消除炎癥反應。從本試驗結果來看，苜蓿素能夠同時抑制炎癥相關因子和炎癥通路蛋白表達，而且其抑制效果強于辛伐他汀。辛伐他汀主要通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速還原酶，使細胞內膽固醇合成減少，是市面上主要的降脂藥物，而且在抗炎、抗氧化方面也具有顯著作用[39]。辛伐他汀雖然擁有良好的降脂效果，但副作用也比較明顯，常見的不良反應有肌痛、肝酶活性升高等，而苜蓿素雖然在降脂、抗氧化方面與辛伐他汀差異不明顯，但是在抗炎方面效果更好。因此，苜蓿素有望成為替代辛伐他汀的藥物。

4 結 論

苜蓿素能夠通過降血脂、抗氧化、消炎等多種途徑來修復血管內皮損傷，并且苜蓿素能夠通過抑制NF-κB和MAPK信號通路消除炎癥對動脈血管的損傷。