鐘貴遵，張妮，王紅力，陳思琪，龔莉，潘玲云，賈運(yùn)濤（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶0006；.中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，重慶 000；.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)移與個(gè)體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 0000；.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 0000；5.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶 000）

高血壓是最常見(jiàn)的慢性疾病之一，每年約有940萬(wàn)人死于該病[1]。我國(guó)高血壓患病率高達(dá)23.71%，且逐年增加，是一個(gè)至關(guān)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。鈣離子拮抗劑是我國(guó)高血壓治療指南中的一線降壓藥，其中氨氯地平最經(jīng)典，在臨床上使用較多，是鈣離子拮抗劑中的首選藥物[3]；而樂(lè)卡地平作為新的第三代鈣離子拮抗劑，其親脂化學(xué)結(jié)構(gòu)能與細(xì)胞膜牢固結(jié)合，起到長(zhǎng)效、平穩(wěn)的降壓作用[4]。研究表明，氨氯地平和樂(lè)卡地平的有效性相當(dāng)[5]，但安全性是否有差異仍存在爭(zhēng)議。有研究結(jié)果顯示，兩者的安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。也有研究表明，樂(lè)卡地平的外周水腫等不良反應(yīng)發(fā)生率相較于氨氯地平更低[7]。Ustao?lu等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，

相較于樂(lè)卡地平（13.3%），服用氨氯地平（31.8%）的患者牙齦增生發(fā)生率更高。目前，氨氯地平和樂(lè)卡地平的安全性證據(jù)主要來(lái)源于小樣本量的隊(duì)列研究，缺乏真實(shí)世界大數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)安全性的研究。因此，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）中氨氯地平和樂(lè)卡地平的藥物不良事件（adverse drug event，ADE）進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)并評(píng)價(jià)，以期為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

OpenVigil（http：//openvigil.sourceforge.net/）是用于數(shù)據(jù)挖掘和藥物警戒數(shù)據(jù)分析的開(kāi)放工具，本研究利用該工具通過(guò)對(duì)接應(yīng)用程序接口提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)[9]。ADE采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選語(yǔ)（preferred term，PT）進(jìn)行編碼。

1.2 數(shù)據(jù)處理

為保證數(shù)據(jù)的完整性，本研究限定時(shí)間為“2004年1月1日-2021年9月30日”，限定目標(biāo)藥物通用名為“amlodipine”“l(fā)ercanidipine”，得到目標(biāo)藥物所有ADE報(bào)告，并對(duì)ADE信號(hào)進(jìn)行主器官系統(tǒng)分類(lèi)（system organ class，SOC）。本研究數(shù)據(jù)處理軟件為Excel 2019。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法

用于檢測(cè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中ADE信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘方法主要為比例失衡法，其可分為頻數(shù)法和貝葉斯法。頻數(shù)法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法具有算法簡(jiǎn)單、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)；貝葉斯法中的貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法特異度高，能減少ROR法檢出的假陽(yáng)性信號(hào)[10]。為了提高結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，本研究采用ROR和BCPNN 2種方法對(duì)氨氯地平和樂(lè)卡地平上市后的信號(hào)進(jìn)行挖掘，2種方法同時(shí)檢出則判定為1個(gè)陽(yáng)性信號(hào)。BCPNN法可描述各變量之間關(guān)聯(lián)性的概率分布，用于突出數(shù)據(jù)集中的關(guān)聯(lián)性，運(yùn)用該法計(jì)算出的信息成分（information component，IC）值越高，表示關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[11]。一般而言，對(duì)IC值較低的弱信號(hào)可繼續(xù)觀察，而對(duì)中強(qiáng)或強(qiáng)信號(hào)需進(jìn)行監(jiān)控預(yù)警，若信號(hào)持續(xù)一定時(shí)間并確認(rèn)，則可對(duì)外發(fā)布[12]，故本研究對(duì)中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)進(jìn)行挖掘并分析。信號(hào)強(qiáng)弱判斷標(biāo)準(zhǔn)：0≤（IC-2SD）≤1.5表示弱信號(hào)，1.5＜（IC-2SD）≤3.0表示中強(qiáng)信號(hào)，（IC-2SD）＞3.0表示強(qiáng)信號(hào)[13]，其中SD表示標(biāo)準(zhǔn)差。信號(hào)檢測(cè)方法的計(jì)算公式和信號(hào)生成條件參考文獻(xiàn)[14]。同時(shí)，本研究為氨氯地平和樂(lè)卡地平相關(guān)的ADE繪制時(shí)間掃描圖來(lái)表示信號(hào)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。當(dāng)IC的曲線呈平穩(wěn)或上升趨勢(shì)且95%置信區(qū)間變窄時(shí)，表明信號(hào)趨于穩(wěn)定且關(guān)聯(lián)性強(qiáng)[15]。為了使結(jié)果可視化，本研究運(yùn)用Graphpad prism 9.0軟件繪制信號(hào)檢測(cè)結(jié)果的森林圖及時(shí)間掃描圖。

1.4 重點(diǎn)系統(tǒng)篩選

地平類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)及其既往文獻(xiàn)關(guān)注較多的ADE包括外周水腫、低血壓、心律失常、呼吸困難、藥物性皮疹、牙齦增生、排尿異常、抑郁[16-18]。由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADE根據(jù)MedDRA的PT進(jìn)行編碼，為使ADE和重點(diǎn)系統(tǒng)規(guī)范化，本研究的重點(diǎn)系統(tǒng)選擇Med-DRA的最高層級(jí)——SOC進(jìn)行定義。本研究將重點(diǎn)系統(tǒng)定義為與上述ADE相關(guān)的系統(tǒng)，分別為心臟器官疾病，血管及淋巴管類(lèi)疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，胃腸系統(tǒng)疾病，腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，皮膚及皮下組織類(lèi)疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，精神病類(lèi)8個(gè)SOC。本研究將文獻(xiàn)報(bào)道較多或說(shuō)明書(shū)中較為常見(jiàn)的ADE歸納為“關(guān)注度高的ADE”，如外周水腫、低血壓、心律失常等；將文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少或說(shuō)明書(shū)中不常見(jiàn)的ADE歸為“關(guān)注度較高的ADE”，如肺水腫、牙齦增生、皮膚相關(guān)ADE等[19]。

2 結(jié)果

2.1 ADE上報(bào)的基本情況

截至2021年9月30日，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)中ADE報(bào)告數(shù)為12 953 394份，從中提取得到以氨氯地平、樂(lè)卡地平為懷疑藥物的報(bào)告各249 657、10 558份。從患者性別構(gòu)成上看，2種藥物報(bào)告的女性患者例數(shù)均稍多于男性患者；患者年齡以45歲及以上為主；轉(zhuǎn)歸以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主；上報(bào)國(guó)家主要為美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)等歐美國(guó)家。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 氨氯地平和樂(lè)卡地平ADE報(bào)告中的患者基本情況

2.2 重點(diǎn)系統(tǒng)的信號(hào)篩選流程

運(yùn)用ROR法和BCPNN法對(duì)氨氯地平和樂(lè)卡地平的ADE報(bào)告進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，結(jié)果氨氯地平檢出1 746個(gè)信號(hào)，樂(lè)卡地平檢出528個(gè)信號(hào)。采用BCPNN法篩選出重點(diǎn)系統(tǒng)中的強(qiáng)信號(hào)及中強(qiáng)信號(hào)，排除其中為適應(yīng)證及疾病臨床表現(xiàn)的ADE信號(hào)后，氨氯地平和樂(lè)卡地平分別檢出62、58個(gè)信號(hào)。重點(diǎn)系統(tǒng)信號(hào)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 重點(diǎn)系統(tǒng)信號(hào)篩選流程圖

2.3 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

本研究分別檢出氨氯地平、樂(lè)卡地平相關(guān)信號(hào)62、58個(gè)，兩藥同時(shí)檢出外周水腫、低血壓、直立性低血壓、低血容量性休克等中強(qiáng)信號(hào)，以上均為兩藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)，且均收錄于兩藥說(shuō)明書(shū)中。本研究檢出較為特殊的ADE如下：呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病系統(tǒng)中，氨氯地平檢出非心源性肺水腫強(qiáng)信號(hào)，樂(lè)卡地平檢出靜息時(shí)呼吸困難強(qiáng)信號(hào)；胃腸系統(tǒng)中，氨氯地平檢出齒齦肥大強(qiáng)信號(hào)；皮膚及皮下組織類(lèi)疾病系統(tǒng)中，兩藥均檢出“血管炎相關(guān)”的中強(qiáng)信號(hào)，氨氯地平檢出線狀I(lǐng)gA病中強(qiáng)信號(hào)，樂(lè)卡地平檢出大皰性皮炎中強(qiáng)信號(hào)；腎臟及泌尿系統(tǒng)中，兩藥均檢出急性腎損傷安全信號(hào)（氨氯地平檢出中強(qiáng)信號(hào)，樂(lè)卡地平檢出強(qiáng)信號(hào)）；精神病類(lèi)系統(tǒng)中，氨氯地平檢出自殺既遂中強(qiáng)信號(hào)。具體結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 氨氯地平和樂(lè)卡地平在重點(diǎn)系統(tǒng)中ADE信號(hào)IC值及其95%置信區(qū)間的森林圖

為方便從報(bào)告數(shù)的角度分析氨氯地平和樂(lè)卡地平的安全性，本研究將兩藥報(bào)告數(shù)排名前5位的ADE信號(hào)列出，結(jié)果顯示，低血壓和急性腎損傷在兩藥報(bào)告數(shù)中均排在前2位。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 氨氯地平和樂(lè)卡地平報(bào)告數(shù)排名前5位的ADE信號(hào)

2.4 新發(fā)現(xiàn)ADE信號(hào)的時(shí)間掃描圖譜分析

氨氯地平和樂(lè)卡地平均檢出急性腎損傷，且為中強(qiáng)/強(qiáng)信號(hào)，而兩藥說(shuō)明書(shū)中并未提及該ADE，提示急性腎損傷可能是新的ADE。氨氯地平檢出非心源性肺水腫、自殺既遂ADE信號(hào)，臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，應(yīng)引起重視。由圖3的時(shí)間掃描圖譜結(jié)果可知，氨氯地平的非心源性肺水腫、自殺既遂信號(hào)在2004年開(kāi)始出現(xiàn)，IC值分別為0.76、-0.49，95%置信區(qū)間分別為（-0.44，1.97）、（-1.01，0.03），IC值和95%置信區(qū)間隨著年份和報(bào)告數(shù)的增加逐漸變大、變窄；至2021年，這2個(gè)信號(hào)的IC值分別增至4.48、1.95，95%置信區(qū)間分別縮窄至（4.24，4.72）、（1.90，2.01），提示信號(hào)穩(wěn)定。氨氯地平和樂(lè)卡地平的急性腎損傷信號(hào)IC值隨著年份和報(bào)告數(shù)的增加呈上升趨勢(shì)，95%置信區(qū)間逐漸縮窄，但I(xiàn)C值在2017-2018年有較小波動(dòng)，仍需繼續(xù)觀察。

圖3 氨氯地平和樂(lè)卡地平特定ADE信號(hào)的時(shí)間掃描圖譜

3 討論

3.1 基本報(bào)告情況分析

本研究發(fā)現(xiàn)氨氯地平的ADE報(bào)告數(shù)遠(yuǎn)高于樂(lè)卡地平。一項(xiàng)南非藥物警戒部門(mén)對(duì)藥物不良反應(yīng)上報(bào)信息的研究指出，氨氯地平為最常報(bào)告不良反應(yīng)的藥物之一[20]，提示氨氯地平相較于樂(lè)卡地平更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，但是不排除受上市時(shí)間影響（氨氯地平1990年在英國(guó)上市，樂(lè)卡地平1997年在荷蘭上市）。ADE上報(bào)結(jié)果顯示，女性ADE略多于男性，與高血壓患病率調(diào)查中性別比例符合[19]。在臨床轉(zhuǎn)歸中，氨氯地平的ADE報(bào)告中死亡例數(shù)占比（6.80%）高于樂(lè)卡地平（4.03%），提示氨氯地平發(fā)生嚴(yán)重ADE的風(fēng)險(xiǎn)較樂(lè)卡地平高。

3.2 關(guān)注度高的ADE

3.2.1 外周水腫 據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道及藥品說(shuō)明書(shū)記載，外周水腫是鈣離子拮抗劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，該不良反應(yīng)直接影響患者依從性，是導(dǎo)致患者停藥最主要的原因[21]。鈣離子拮抗劑可擴(kuò)張血管，使組織內(nèi)毛細(xì)血管壓力升高，加速血管內(nèi)液體濾出，使得組織間液增加，導(dǎo)致外周水腫[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平外周水腫相關(guān)ADE報(bào)告數(shù)（3 527份）高于樂(lè)卡地平（145份），提示與樂(lè)卡地平相比，氨氯地平發(fā)生外周水腫的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。有學(xué)者認(rèn)為兩藥發(fā)生外周水腫差異的原因在于氨氯地平對(duì)毛細(xì)血管前小動(dòng)脈具有擴(kuò)張作用，而樂(lè)卡地平則對(duì)毛細(xì)血管前后血管均有舒張作用[21]。因此，高血壓患者在服用氨氯地平或樂(lè)卡地平時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)外周水腫的發(fā)生。

3.2.2 低血壓及心律失常 低血壓是降壓藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在氨氯地平上報(bào)的不良事件中頻數(shù)最高（5 061份），在樂(lè)卡地平中則居第2位（278份）。本研究在兩藥中均檢出低血壓、直立性低血壓、低血容量性休克強(qiáng)信號(hào)。此外，低血壓并非單獨(dú)出現(xiàn)，常伴有心律失常，本研究在心臟器官疾病系統(tǒng)中檢出心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速中強(qiáng)信號(hào)就證明了這一點(diǎn)。輕微的低血壓一般表現(xiàn)為頭暈、頭痛、乏力、臉色發(fā)白等；嚴(yán)重的低血壓可出現(xiàn)暈厥、休克，從而繼發(fā)跌倒、骨折等嚴(yán)重后果。這提示臨床使用氨氯地平或樂(lè)卡地平時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血壓，謹(jǐn)防低血壓不良事件的發(fā)生。

3.3 關(guān)注度較高的ADE

3.3.1 肺水腫 鈣離子拮抗劑除可能導(dǎo)致常見(jiàn)的外周水腫外，一些特殊的身體部位也可能因其發(fā)生水腫。本研究在氨氯地平ADE報(bào)告中檢出肺水腫中強(qiáng)信號(hào)、非心源性肺水腫強(qiáng)信號(hào)。肺水腫是指肺內(nèi)組織液的生成和回流平衡失調(diào)，使大量組織液從肺毛細(xì)血管內(nèi)外滲，造成肺通氣與換氣功能障礙，分為心源性肺水腫和非心源性肺水腫，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸、發(fā)紺、大汗淋漓等[22]。目前，有氨氯地平過(guò)量引發(fā)非心源性肺水腫的病例報(bào)告[23]。同時(shí)，本研究在樂(lè)卡地平ADE報(bào)告中檢出急性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征及呼吸急促中強(qiáng)信號(hào)。急性呼吸窘迫綜合征是一種急性呼吸衰竭，其特征是由各種原因引起的非心源性肺水腫[24]。有學(xué)者認(rèn)為鈣離子拮抗劑抑制肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的表面活性物質(zhì)分泌，使肺泡塌陷，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生[25]。因此，臨床使用氨氯地平或樂(lè)卡地平時(shí)應(yīng)警惕發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，若患者出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺等癥狀應(yīng)及時(shí)采取急救措施。

3.3.2 牙齦增生 在胃腸系統(tǒng)中，氨氯地平檢出齒齦肥大強(qiáng)信號(hào)，其說(shuō)明書(shū)中亦收錄了牙齦增生不良反應(yīng)。這可能是因?yàn)殁}離子拮抗劑作用于細(xì)胞中的鈣代謝過(guò)程，并參與調(diào)控分解膠原的蛋白酶，導(dǎo)致膠原增多；同時(shí)也可能是藥物直接作用于牙齦成纖維細(xì)胞，引起細(xì)胞增殖所致[26]。本研究中樂(lè)卡地平未檢出牙齦增生信號(hào)，提示相較于氨氯地平，樂(lè)卡地平上報(bào)的該ADE可能更少，但目前仍有少量樂(lè)卡地平引起牙齦增生的個(gè)案報(bào)道[27]。因此，臨床治療中若發(fā)生牙齦增生可考慮是由于鈣離子拮抗劑類(lèi)藥物導(dǎo)致，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量或者換藥。

3.3.3 皮膚相關(guān)ADE 氨氯地平和樂(lè)卡地平說(shuō)明書(shū)內(nèi)容均顯示，服用鈣離子拮抗劑可能會(huì)發(fā)生皮膚相關(guān)ADE，多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在藥物誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)中有10%～20%為血管炎[28]。本研究中兩藥均檢出“血管炎相關(guān)”信號(hào)。血管炎是指血管壁及血管周?chē)嬖谘装Y性白細(xì)胞并伴有血管損傷，而藥物誘發(fā)血管炎的機(jī)制是藥物作為抗原與體內(nèi)的抗體結(jié)合發(fā)生抗原抗體反應(yīng)[29]。血管炎多表現(xiàn)為皮膚紫癜，本研究中氨氯地平檢出慢性色素性紫癜，樂(lè)卡地平檢出瘀點(diǎn)，均屬于該ADE的臨床表現(xiàn)。值得注意的是，氨氯地平檢出了臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重的信號(hào)——線狀I(lǐng)gA病。線狀I(lǐng)gA病是一種罕見(jiàn)的自身免疫性水皰/大皰性疾病，可為特發(fā)性或藥物誘發(fā)，由氨氯地平導(dǎo)致的線狀I(lǐng)gA病較為罕見(jiàn)，目前報(bào)道的相關(guān)病例較少[30]；同時(shí)，本研究中樂(lè)卡地平也檢出大皰性皮炎信號(hào)，提示兩藥可能會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的大皰性皮炎。臨床治療中發(fā)生以上皮膚相關(guān)ADE時(shí)應(yīng)及時(shí)排除是否為地平類(lèi)藥物引起，確定后應(yīng)盡早停藥，防止引發(fā)皮膚疾病惡化。

3.4 新的ADE

3.4.1 抑郁、自殺 有研究表明，鈣離子拮抗劑與抑郁具有相關(guān)性，L型鈣離子通道分布于心臟、血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，L型鈣離子拮抗劑作用于中樞神經(jīng)是發(fā)生抑郁的原因[31]。抑郁癥最嚴(yán)重的后果是患者出現(xiàn)自殺意念，甚至自殺。本研究中，氨氯地平檢出自殺既遂中強(qiáng)信號(hào)，且時(shí)間掃描圖譜顯示，自殺既遂信號(hào)穩(wěn)定，提示關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。目前存在較多有意服用氨氯地平企圖自殺的個(gè)案報(bào)道[32]，雖樂(lè)卡地平未檢出該信號(hào)，但同為鈣離子拮抗劑類(lèi)藥物，在臨床使用時(shí)，仍需關(guān)注患者在長(zhǎng)期服藥過(guò)程中的情緒變化，若其出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)干預(yù)，避免出現(xiàn)自殺等嚴(yán)重后果。

3.4.2 急性腎損傷 腎臟是高血壓患者最易受損的靶器官之一。本研究中氨氯地平和樂(lè)卡地平均檢出急性腎損傷中強(qiáng)信號(hào)。急性腎損傷是指突發(fā)的腎功能下降，有研究證明住院患者中20%的急性腎損傷由藥物引起[33]，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為少尿、多尿、蛋白尿等。在本研究中也檢出部分臨床表現(xiàn)（氨氯地平檢出無(wú)尿、蛋白尿，樂(lè)卡地平檢出無(wú)尿、少尿）。急性腎損傷是樂(lè)卡地平上報(bào)數(shù)最多的ADE（401份），在氨氯地平的上報(bào)數(shù)中排第2位（4 282份）。樂(lè)卡地平和氨氯地平的時(shí)間掃描圖譜從整體上看信號(hào)并不穩(wěn)定，但已有氨氯地平過(guò)量致急性腎損傷的個(gè)案報(bào)道[34]。急性腎損傷發(fā)生的機(jī)制可能為氨氯地平和樂(lè)卡地平都是選擇性L型鈣通道阻滯劑[35]，而在腎小球入球小動(dòng)脈平滑肌上分布的L型鈣通道明顯高于出球小動(dòng)脈，該類(lèi)藥物對(duì)入球小動(dòng)脈擴(kuò)張更明顯，引起腎小球高灌注狀態(tài)，從而影響腎功能[36]。因此，腎損傷的患者使用氨氯地平或樂(lè)卡地平時(shí)需密切監(jiān)測(cè)腎功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并治療。

3.5 其他值得關(guān)注的用藥風(fēng)險(xiǎn)

本研究檢出樂(lè)卡地平食物相互作用中強(qiáng)信號(hào)，氨氯地平藥物相互作用、中草藥相互作用中強(qiáng)信號(hào)。樂(lè)卡地平說(shuō)明書(shū)中規(guī)定需餐前15 min服用，其目的可能是為了避免食物相互作用；氨氯地平為CYP3A弱抑制劑，可能會(huì)增加CYP3A底物濃度，從而發(fā)生藥物相互作用。此外，本研究在兩藥中均檢出夜尿癥中強(qiáng)信號(hào)，提示服用這類(lèi)藥物的患者有發(fā)生該ADE的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究基于ADE自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘信號(hào)檢測(cè)方法，對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中氨氯地平和樂(lè)卡地平的信號(hào)進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，結(jié)果提示臨床使用氨氯地平和樂(lè)卡地平時(shí)，應(yīng)警惕外周水腫、低血壓、心律失常、肺水腫、牙齦增生、皮膚相關(guān)ADE、急性腎損傷及抑郁、自殺等風(fēng)險(xiǎn)。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)存在漏報(bào)、重復(fù)報(bào)告、數(shù)據(jù)不規(guī)范等缺陷，并存在身高、用藥劑量、治療療程等信息缺失的問(wèn)題。本研究?jī)H針對(duì)單個(gè)藥物的ADE，未考慮合并用藥情況。本研究檢測(cè)出來(lái)的可疑信號(hào)僅提示藥物-不良反應(yīng)組合存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而非必然的因果關(guān)聯(lián)，明確的因果關(guān)系需進(jìn)一步研究加以評(píng)價(jià)驗(yàn)證。