李娜，鄒澤，彭發(fā)兵，王鑫，李飛，謝欠#（.重慶市黔江中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶409099；.重慶市黔江中心醫(yī)院新生兒科，重慶 409099；.重慶市黔江中心醫(yī)院產(chǎn)科，重慶 409099）

單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）屬皰疹病毒科α亞科，是一種嗜神經(jīng)性雙鏈DNA病毒，可分Ⅰ型和Ⅱ型，主要侵犯皮膚、黏膜和神經(jīng)組織[1]。新生兒HSV感染少見(jiàn)，該病在全球活產(chǎn)兒中的平均發(fā)病率約為1/20 000～1/3 000，主要由Ⅱ型HSV引起（占75%～80%）[2]。新生兒Ⅰ型和Ⅱ型HSV感染的臨床表現(xiàn)相似，但后者的預(yù)后較差[2]，若未及時(shí)給予抗病毒治療，病死率高達(dá)60%[3]，且幸存者中約60%有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]。新生兒HSV感染按臨床表現(xiàn)又可分為皮膚-眼-口腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散性感染[4]，其中播散性感染是最嚴(yán)重的類型，在新生兒HSV感染中占25%[2]。與細(xì)菌性膿毒癥相似，新生兒播散性HSV感染的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可致多系統(tǒng)受累，易被誤診或漏診，若未予抗病毒治療，病死率約為85%[5]；若按目前推薦的方案進(jìn)行抗病毒治療，存活率可提高約70%，但約15%有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。2020年10月我院收治了1例首發(fā)癥狀為發(fā)熱且不伴皮膚黏膜受累表現(xiàn)的新生兒播散性Ⅱ型HSV感染患者，臨床藥師通過(guò)全面評(píng)估患兒病情，了解患兒母親病史和用藥情況，分析患兒感染的部位、嚴(yán)重程度、病原體，為臨床診治提供了重要參考；又通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，協(xié)助臨床醫(yī)師為患兒制定了基于循證證據(jù)的個(gè)體化用藥方案和監(jiān)護(hù)計(jì)劃，獲得了良好的效果?，F(xiàn)對(duì)臨床藥師參與該例患兒HSV感染的診治過(guò)程進(jìn)行分析，以期為臨床新生兒抗HSV的診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例診治經(jīng)過(guò)

患兒，女，5 d，身高50 cm，體質(zhì)量2.71 kg。因“發(fā)熱2 d”于2020年10月14日收入我院。患兒系G1P1（第1胎第1產(chǎn)），孕39+2周，因“胎兒窘迫”行剖宮產(chǎn)娩出，無(wú)胎膜早破史，羊水無(wú)糞染，出生后1、5、10 min的新生兒Apgar評(píng)分均為10分，出生后無(wú)窒息史。入院前2 d患兒出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40℃，有鼻阻，顏面部和軀干皮膚輕微黃染，其他未見(jiàn)異常；于外院使用哌拉西林他唑巴坦等治療（具體不詳）2 d仍反復(fù)發(fā)熱，遂轉(zhuǎn)至我院新生兒科住院治療。入院時(shí)患兒反應(yīng)差，混合喂養(yǎng)，吸吮有力，大小便正常。入院查體：體溫39℃，脈搏146次/min，呼吸67次/min，血壓75/47 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；膚色欠紅潤(rùn)，顏面部、軀干皮膚輕微黃染，雙側(cè)鞏膜輕微黃染，口唇微紺；聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，未聞及濕啰音及哮鳴音。輔助檢查：凝血象示凝血酶原時(shí)間14.8 s、部分凝血活酶時(shí)間47 s，血常規(guī)示白細(xì)胞9.26×109L-1、中性粒細(xì)胞比率72.4%、淋巴細(xì)胞比率16.2%，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）34.69 mg/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.92 ng/mL，血?dú)夥治鍪狙醴謮?1 mmHg、氧飽和度86%，肝腎功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶36.9 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶142 U/L、總膽紅素152.2 mol/L、血肌酐31 μmol/L，電解質(zhì)示血清鐵5.8 μmol/L、血清鈣2.15 mmol/L?；純杭韧鶡o(wú)藥物和食物過(guò)敏史。

入院診斷：新生兒肺炎、新生兒敗血癥？新生兒顱內(nèi)感染？

患兒入院后予哌拉西林他唑巴坦0.2 g，q8 h靜脈泵注抗感染及吸氧、補(bǔ)液等治療。2020年10月15日復(fù)查白細(xì)胞7.84×109L-1、中性粒細(xì)胞比率66.2%、淋巴細(xì)胞比率29.2%、CRP 35.02 mg/L、PCT 1.73 ng/mL，腦脊液檢查示葡萄糖4.45 mmol/L、蛋白1.16 g/L、白細(xì)胞12×106L-1，優(yōu)生5項(xiàng)檢測(cè)示弓形蟲(chóng)抗體IgM、風(fēng)疹病毒抗體IgM、巨細(xì)胞病毒抗體IgM、Ⅰ型單純皰疹病毒抗體IgM、Ⅱ型單純皰疹病毒抗體IgM均呈陰性，呼吸道病毒檢測(cè)呈陰性，鼻腔分泌物細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性，肺炎支原體+沙眼衣原體DNA檢測(cè)呈陰性，心臟彩超示房間隔卵圓孔未閉、房間隔缺損，胸片示新生兒肺炎征象。臨床繼續(xù)維持原用藥方案。

2020年10月16日，患兒反復(fù)發(fā)熱，臨床醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診（第1次會(huì)診），會(huì)診目的：（1）患兒抗感染治療方案如何調(diào)整，是否使用特殊使用級(jí)抗菌藥物；（2）新生兒治療藥物的監(jiān)護(hù)及指導(dǎo)。臨床藥師詢問(wèn)病史得知患兒母親分娩前2 d有發(fā)熱病史，現(xiàn)于我院產(chǎn)科住院治療。臨床藥師隨即到產(chǎn)科詳細(xì)了解患兒母親的病史和用藥情況，發(fā)現(xiàn)其不僅近期有發(fā)熱史，而且有口唇皰疹，經(jīng)抗病毒治療后皰疹已結(jié)痂（圖1），目前已退熱。臨床藥師會(huì)診后建議：（1）患兒發(fā)熱與其母親近期發(fā)熱和口唇皰疹病史很可能相關(guān)，考慮患兒存在新生兒HSV感染可能，建議完善病毒相關(guān)檢測(cè)，警惕中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（2）完成病毒相關(guān)檢測(cè)采樣后，即刻予患兒靜脈注射阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。由于新生兒使用阿昔洛韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少和腎毒性，用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患兒中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和腎功能。（3）患兒轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，可給予還原型谷胱甘肽等保肝降酶藥物治療。臨床醫(yī)師采納臨床藥師意見(jiàn)，給予相應(yīng)藥物（表1）及輔助檢查（表2）。使用阿昔洛韋抗病毒5 d后，患兒未再發(fā)熱，背部出現(xiàn)3粒散在分布的綠豆大小的皰疹，無(wú)破潰；繼續(xù)治療2 d后，背部皰疹逐漸干燥、結(jié)痂。

表1 患兒治療過(guò)程中主要藥物使用情況

表2 患兒住院期間體溫及主要輔助檢查結(jié)果

圖1 患兒母親口唇皰疹圖

2020年11月1日（靜脈用阿昔洛韋15 d后），患兒背部皰疹結(jié)痂脫落，無(wú)新發(fā)皰疹，病情穩(wěn)定。臨床醫(yī)師再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診（第2次會(huì)診），會(huì)診目的：（1）是否停用阿昔洛韋；（2）患兒后續(xù)藥物治療方案和監(jiān)護(hù)計(jì)劃。臨床藥師會(huì)診建議：（1）患兒已確診為新生兒播散性Ⅱ型HSV感染，雖然當(dāng)日口腔分泌物PCR檢測(cè)Ⅱ型HSV DNA已轉(zhuǎn)陰，但仍應(yīng)繼續(xù)靜脈使用阿昔洛韋直至完成21 d 的推薦療程[2，6-7]，之后口服阿昔洛韋 300 mg/m2，q8 h，療程6個(gè)月；（2）患兒口服阿昔洛韋期間，應(yīng)在服藥后第2周、第4周及之后的每月監(jiān)測(cè)1次中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和腎功能；（3）因新生兒播散性Ⅱ型HSV感染易致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，囑患兒家屬按文獻(xiàn)[4，6]推薦的復(fù)診時(shí)間（12月齡）按時(shí)復(fù)診以評(píng)估患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等情況。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，患兒家屬同意治療方案，于2020年11月7日帶藥出院。出院診斷：新生兒播散性Ⅱ型HSV感染、新生兒肺炎、新生兒肝炎綜合征、先天性心臟?。褕A孔未閉、房間隔缺損）。

2020年11月21日（出院2周）復(fù)診，患兒一般情況好，皰疹未復(fù)發(fā)，血常規(guī)和腎功能正常。

2020年12月5日（出院4周）復(fù)診，患兒一般情況好，皰疹未復(fù)發(fā)，血常規(guī)和尿常規(guī)正常，腎功能示血肌酐81 μmol/L、血尿素7.1 mmol/L，泌尿系彩超未見(jiàn)異常，考慮阿昔洛韋引起腎功能異常可能，遂停藥。1周后復(fù)查腎功能正常，臨床藥師囑患兒家屬密切關(guān)注患兒病情和生長(zhǎng)發(fā)育情況，并增加隨訪頻次，分別于患兒6月齡、12月齡時(shí)復(fù)診以評(píng)估其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等情況。

2021年4月8日（患兒6月齡）復(fù)診，患兒皰疹未復(fù)發(fā)，貝利嬰幼兒發(fā)展量表評(píng)分示智力發(fā)展指數(shù)115、運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)110，發(fā)展?fàn)顩r相當(dāng)于7月齡的兒童。臨床藥師囑在其12月齡時(shí)再次復(fù)診以評(píng)估其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等情況。

2021年10月8日（患兒12月齡）復(fù)診，患兒皰疹未復(fù)發(fā)，貝利嬰幼兒發(fā)展量表評(píng)分示智力發(fā)展指數(shù)118、運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)115，發(fā)展?fàn)顩r相當(dāng)于13月齡的兒童。患兒2次貝利嬰幼兒發(fā)展量表評(píng)分均提示其智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)展為中上水平，未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

2 臨床藥師會(huì)診分析

2.1 抗感染治療分析

患兒入院診斷為“新生兒肺炎、新生兒敗血癥？新生兒顱內(nèi)感染？”，生化指標(biāo)（中性粒細(xì)胞比率、CRP和PCT均升高，淋巴細(xì)胞比率降低）、胸片（新生兒肺炎征象）、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、氣促、反應(yīng)差、口唇發(fā)紺、雙肺呼吸音粗）均提示存在細(xì)菌感染的可能。由于哌拉西林他唑巴坦對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性的需氧及厭氧菌均有殺菌作用，對(duì)大多數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌亦有效，可覆蓋新生兒最常見(jiàn)的金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌等致病菌，且能夠透過(guò)血腦屏障，故入院后經(jīng)驗(yàn)性使用限制使用級(jí)的廣譜抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦抗感染治療合理。

患兒入院前在外院使用哌拉西林他唑巴坦2 d，入院后繼續(xù)使用2 d，仍反復(fù)發(fā)熱，分析其病情無(wú)好轉(zhuǎn)的原因可能為：（1）外院哌拉西林他唑巴坦的用法用量不詳，不排除劑量或頻次不足的可能；（2）哌拉西林他唑巴坦說(shuō)明書(shū)對(duì)2個(gè)月以下的兒童無(wú)推薦劑量，該例患兒（體質(zhì)量2.71 kg）入院后參考2～9月齡兒童推薦劑量使用哌拉西林他唑巴坦（80/10 mg/kg，q8 h）0.2 g，q8 h的用法用量合理，但療程不足48 h；（3）患兒血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)異常，腦脊液檢驗(yàn)無(wú)明顯異常，呼吸道細(xì)菌、病毒和非典型病原體檢查均為陰性，與細(xì)菌性肺炎、血流感染和顱內(nèi)感染的常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室和病原檢查結(jié)果不相符，提示患兒疾病為非典型的細(xì)菌感染，可能同時(shí)合并其他病原體感染；（4）患兒母親近期有口唇皰疹史，使用阿昔洛韋抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，考慮患兒可能存在與其母親相關(guān)的HSV感染。

基于患兒當(dāng)時(shí)病情較重，盡管臨床藥師考慮HSV感染可能性大，也不能完全排除同時(shí)合并細(xì)菌感染，且新生兒病毒性肺炎常易繼發(fā)細(xì)菌感染，故建議可暫時(shí)續(xù)用哌拉西林他唑巴坦，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整方案；因病因未明，建議不宜使用特殊使用級(jí)抗菌藥物抗感染。

2.2 抗病毒治療分析

2.2.1 經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療指征 臨床藥師在會(huì)診時(shí)考慮該患兒為不伴皮膚黏膜受累表現(xiàn)的播散性HSV感染可能性大，建議臨床醫(yī)師完善病毒相關(guān)檢查，同時(shí)給予積極經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。理由如下：（1）患兒于出生后2周內(nèi)發(fā)病，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，熱峰38～40℃，間斷持續(xù)5 d，其母親行剖宮產(chǎn)分娩前有發(fā)熱和口唇皰疹病史，考慮患兒出生后接觸母親感染HSV，同時(shí)也不排除合并胎盤途徑感染的可能，與文獻(xiàn)[2，4，8]報(bào)道的播散性HSV流行病學(xué)特征一致。（2）患兒臨床表現(xiàn)與細(xì)菌性膿毒癥類似，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)升高，經(jīng)廣譜抗菌藥治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，與文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道的臨床特點(diǎn)相符。（3）新生兒HSV感染時(shí)血液微量元素存在一定的失衡[10-11]，該患兒血清鐵較正常值明顯降低，血清鈣也低于正常值。（4）若HSV感染發(fā)生在妊娠期，可出現(xiàn)患兒早產(chǎn)、低體質(zhì)量、動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔未閉等多種先天性畸形[12-14]，該患兒心臟彩超示房間隔卵圓孔未閉、房間隔缺損，提示其可能同時(shí)經(jīng)胎盤途徑感染HSV。（5）新生兒播散性HSV感染主要累及肺、肝臟、心臟、腎上腺等，以肝臟受累最為常見(jiàn)[2，8，15]，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸窘迫、肺炎，大多數(shù)患兒肝酶升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)膿毒癥樣表現(xiàn)，部分出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血[2]，伴或不伴皮膚黏膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[4，8]，即使接受抗病毒治療，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也高達(dá)30%[16]。轉(zhuǎn)氨酶水平可作為HSV感染早期評(píng)估病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[17]，轉(zhuǎn)氨酶大幅升高但凝血功能尚未出現(xiàn)嚴(yán)重異常時(shí)，為播散性HSV感染患兒發(fā)生肝衰竭前的治療“黃金窗口期”，在此期間及時(shí)干預(yù)，可有效阻斷病情發(fā)展為肝衰竭[8]。該患兒入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，伴發(fā)熱、氣促、唇周發(fā)紺、精神反應(yīng)差，且影像學(xué)檢查示肺炎和心臟畸形，考慮其很可能為累及肝、肺、心臟的新生兒播散性HSV感染。（6）雖然該患兒暫無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床癥狀，腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果尚不支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，但由于Ⅱ型HSV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患兒可能出現(xiàn)發(fā)育遲緩、癲癇、失明和認(rèn)知障礙，其中50%的新生兒在1歲時(shí)會(huì)有中度到重度的神經(jīng)系統(tǒng)異常[16]，因此，除應(yīng)完善血液HSV DNA等檢查外，還應(yīng)完善腦脊液HSV DNA檢查，警惕病情進(jìn)展出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。PCR是新生兒HSV DNA檢測(cè)推薦使用的方法，但PCR檢測(cè)有時(shí)存在假陰性的情況[8，18]，對(duì)于疑似HSV感染的患兒，單次病原學(xué)陰性結(jié)果不能排除HSV感染，必要時(shí)可重復(fù)檢測(cè)，以免漏診。（7）由于延遲開(kāi)始治療與不良預(yù)后有關(guān)，故早期治療對(duì)降低患者死亡率和減少其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生至關(guān)重要，尤其是對(duì)出生后14 d內(nèi)的新生兒。對(duì)于臨床高度懷疑診斷的患兒，完成病毒相關(guān)檢測(cè)采樣后應(yīng)即刻治療，且治療應(yīng)盡量在HSV播散到全身或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行大量復(fù)制前開(kāi)始，以達(dá)到最佳療效[2]。

2.2.2 抗病毒藥物選擇 （1）傳統(tǒng)抗病毒藥物阿昔洛韋及其類似物為核苷類似物，病毒中的胸苷激酶可介導(dǎo)阿昔洛韋在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，從而抑制HSV DNA聚合酶，阻止病毒DNA合成[19]，能部分降低HSV傳播風(fēng)險(xiǎn)但不能完全抑制病毒脫落。此類藥物中，阿昔洛韋是目前治療新生兒HSV感染的首選藥物[2，6-7]。在感染早期靜脈用阿昔洛韋（20 mg/kg，q8 h）治療至關(guān)重要，其對(duì)皮膚-眼-口腔感染的療程為14 d，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性感染的療程為21 d[2，7]。Kimberlin等[6]通過(guò)2項(xiàng)平行、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，感染HSV的新生兒在靜脈用阿昔洛韋治療14～21 d后，繼續(xù)口服阿昔洛韋（300 mg/m2，q8 h）序貫治療6個(gè)月，皮膚-眼-口腔感染的患兒皰疹復(fù)發(fā)減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生減少。Samies等[7]也認(rèn)同Kimberlin等[6]的研究結(jié)論。邵肖梅等[2]提出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性感染的患兒在靜脈使用阿昔洛韋后應(yīng)繼續(xù)上述序貫治療。伐昔洛韋和泛昔洛韋的口服生物利用度優(yōu)于阿昔洛韋，但文獻(xiàn)[8，20]推薦HSV感染急性期應(yīng)靜脈用藥。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)傳染病委員會(huì)建議，當(dāng)注射用阿昔洛韋不可用時(shí)，對(duì)于疑似或確診的新生兒HSV感染，可靜脈注射更昔洛韋6 mg/kg，q12 h作為替代治療的一線方案[21]。

（2）膦甲酸鈉是一種焦磷酸酯類似物，可抑制HSV DNA聚合酶，但由于具有副作用大、口服生物利用度差等特點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用受限[8]。對(duì)于阿昔洛韋短缺或耐藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性新生兒HSV感染，靜脈注射膦甲酸鈉60 mg/kg，bid可作為替代治療的二線方案[21]。

（3）HSV特異性解旋酶-引物酶復(fù)合物抑制劑普瑞利韋和阿米那韋與核苷類似物不同，其無(wú)須通過(guò)磷酸化激活，可抑制病毒DNA合成，對(duì)核苷類似物耐藥病毒株有效[20，22]。

綜上，考慮該患兒為播散性HSV感染可能性大，暫無(wú)阿昔洛韋使用禁忌，結(jié)合阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)要求（每次靜脈滴注時(shí)間在1 h以上且配制藥液濃度不超過(guò)7 g/L），以及患兒體質(zhì)量（2.71 kg）和體表面積（0.19 m2），臨床藥師建議：首先給予阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h，即注射用阿昔洛韋0.054 g+5%葡萄糖注射液12 mL，靜脈泵注，10 mL/h，q8 h，療程21 d；之后繼續(xù)口服阿昔洛韋300 mg/m2，q8 h，療程為6個(gè)月。

2.2.3 阿昔洛韋治療新生兒HSV感染的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 新生兒使用阿昔洛韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少[2]，治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒的白細(xì)胞。靜脈使用阿昔洛韋期間應(yīng)每周監(jiān)測(cè)2次，口服阿昔洛韋期間應(yīng)在服藥后第2周、第4周及之后的每月監(jiān)測(cè)1次[7]，若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5×109L-1，則應(yīng)減少阿昔洛韋劑量或使用粒細(xì)胞集落刺激因子[2]。同時(shí)，還需關(guān)注阿昔洛韋的腎毒性。阿昔洛韋溶解度為2.5 mg/mL，容易在腎小管析出結(jié)晶，引起晶體腎病[23]。另外，阿昔洛韋的中間代謝產(chǎn)物對(duì)近端腎小管細(xì)胞還具有直接的毒性作用[24]。有研究顯示，在3個(gè)月～12歲的兒童中，靜脈注射阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h導(dǎo)致的急性腎功能損傷發(fā)生率為13.4%[25]?？诜⑽袈屙f也可導(dǎo)致腎功能受損。一項(xiàng)研究評(píng)估了1個(gè)月～11歲的兒童口服伐昔洛韋（阿昔洛韋左旋纈氨酸酯）的藥動(dòng)學(xué)，結(jié)果提示年齡小于3個(gè)月的兒童體內(nèi)的藥物清除率較低，發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[26]。因阿昔洛韋主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌排泄，腎小管受損患者的阿昔洛韋排泄受阻，易繼發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)[24]。因此，在阿昔洛韋治療期間，應(yīng)囑患兒攝入充足的水，防止藥物沉積于腎小管內(nèi)；同時(shí)，需仔細(xì)監(jiān)測(cè)患兒有無(wú)腎功能衰竭征兆和癥狀，監(jiān)測(cè)其尿常規(guī)和腎功能，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥。本例患兒靜脈用阿昔洛韋期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)；出院后口服阿昔洛韋第4周出現(xiàn)血肌酐和尿素升高，停藥1周后恢復(fù)正常，之后未再服藥，也無(wú)明顯異常表現(xiàn)，故未再?gòu)?fù)查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和腎功能。根據(jù)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心建議使用的Karch-Lasagna藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法[27]，該患兒出現(xiàn)血肌酐和尿素升高“很可能”為阿昔洛韋引起的不良反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

HSV具有較高的病死率和致殘率，若能盡早發(fā)現(xiàn)，則患兒有望治愈，但因該病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易被誤診或漏診。臨床藥師參與本例首發(fā)癥狀為發(fā)熱且不伴皮膚黏膜受累表現(xiàn)的新生兒播散性Ⅱ型HSV感染病例的藥學(xué)會(huì)診，通過(guò)全面評(píng)估患兒病情，到產(chǎn)科了解患兒母親病史和用藥情況，分析患兒感染的部位、嚴(yán)重程度和病原體，為臨床提供了重要診療線索；通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，協(xié)助臨床醫(yī)師為患兒制定了基于循證證據(jù)的個(gè)體化用藥方案和監(jiān)護(hù)計(jì)劃，使患兒接受了及時(shí)的抗病毒治療，預(yù)后良好。此外，由于臨床藥師的干預(yù)，還避免了特殊使用級(jí)抗菌藥物的不合理使用，降低了患兒的藥物治療費(fèi)用。

越來(lái)越多的研究顯示，臨床藥師通過(guò)與患者家屬溝通，了解患者既往用藥史，在用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、個(gè)體化給藥方案制定等方面與臨床治療團(tuán)隊(duì)協(xié)作配合，可幫助臨床醫(yī)師解決妊娠期婦女或嬰幼兒等特殊人群的藥物治療難題[28-29]；同時(shí)，通過(guò)充分收集藥物的循證醫(yī)學(xué)資料，可以不斷更新制定治療方案所需的證據(jù)，使藥物的使用更合理[30]，為患者爭(zhēng)取更好的治療結(jié)局?？傊?，臨床藥師只有形成有臨床思維、有充分循證依據(jù)的方案，才能做到治療有效、臨床接受、患者滿意，達(dá)到最佳收益-風(fēng)險(xiǎn)比，進(jìn)而體現(xiàn)出臨床藥師的職業(yè)價(jià)值。