陳琳，程宗琦，姚鑫，毛葉勤（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006）

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率呈明顯上升趨勢，嚴(yán)重威脅國民生命健康[1]。隨著科技的進(jìn)步，靶向治療、免疫治療等新的抗癌治療方式層出不窮，但由于治療費(fèi)用、基因選擇性等條件限制，化療仍是目前最主要的抗癌治療方式之一。化療是利用特殊化學(xué)藥物通過多種途徑作用于腫瘤細(xì)胞使其死亡或抑制其增殖的治療方式，但其對正常細(xì)胞也會有所損害。常見化療后藥物不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷等[2—3]。其中，骨髓抑制最早表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，血小板減少通常出現(xiàn)較晚，嚴(yán)重時紅細(xì)胞也會減少[4]。世界衛(wèi)生組織將化療后骨髓抑制分為0～Ⅳ級，嚴(yán)重的骨髓抑制是導(dǎo)致患者感染、身體素質(zhì)下降、治療受限甚至被迫中斷治療的主要原因[5]。

“扶正養(yǎng)血方”為我院國家級重點(diǎn)學(xué)科、國家臨床重點(diǎn)?？蒲嚎频膮f(xié)定處方，由黃芪、當(dāng)歸、鹿角膠等10多味中藥組成，具有扶正固本、補(bǔ)氣生血之功效，多用于氣血虧損導(dǎo)致的貧血及白細(xì)胞減少癥，多年臨床使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)其有助于腫瘤放、化療后血象的恢復(fù)。但由于該協(xié)定處方是湯劑劑型，具有使用、攜帶、儲存不便等弊端，經(jīng)過劑型改良，自2017年起改為單劑量包裝的膏劑劑型——扶正養(yǎng)血膏。本研究主要探討扶正養(yǎng)血膏干預(yù)化療致骨髓抑制的臨床療效及安全性，以期考察更改后的劑型是否合理，為臨床推廣使用本品提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018年1月-2020年12月于我院首次確診為惡性腫瘤擬行“紫杉醇聯(lián)合鉑類”化療方案的患者資料，共計(jì)200例，根據(jù)有無使用扶正養(yǎng)血膏分為試驗(yàn)組和對照組，每組各100例。對照組常規(guī)化療，試驗(yàn)組在首次化療開始后聯(lián)合口服扶正養(yǎng)血膏，直至該次化療周期結(jié)束。試驗(yàn)組中男性58例、女性42例；患者平均年齡（62.15±6.34）歲；疾病種類包括肺癌49例、卵巢癌35例、食管癌16例。對照組中男性61例、女性39例；患者平均年齡（64.55±7.08）歲；疾病種類包括肺癌55例、卵巢癌28例、食管癌17例。2組患者的性別、年齡、疾病種類等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)方案已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，批件號：（2022）倫研批第332號。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤，根據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[6]擬行“紫杉醇聯(lián)合鉑類”化療的患者；（2）年齡18～80歲；（3）預(yù)計(jì)生存期＞3個月；（4）患者一般情況良好，Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60 分[7]；（5）無明顯的化療禁忌證；（6）自愿參加本研究，治療依從性好。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)生肝、腎、血液系統(tǒng)等重要臟器功能損害；（2）有既往化療史；（3）化療期間聯(lián)合靶向治療、免疫治療等其他治療手段；（4）腫瘤已出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移或侵犯；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）智力、精神、語言表達(dá)障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 （1）化療方案：“紫杉醇聯(lián)合鉑類”化療。按照患者體表面積予以標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，觀察周期為21 d，即首次化療開始至第2次化療開始前（即“首次化療前后”）。（2）給藥方案：對照組患者采用常規(guī)化療，化療方案為注射用紫杉醇脂質(zhì)體（135～175 mg/m2）+奈達(dá)鉑（80～100 mg/m2），每3周給藥1次。試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上，從首次化療第1天起口服扶正養(yǎng)血膏，每日2次，每次1袋（20 g/袋），溫開水送服，連續(xù)服用21 d，直至第2次化療開始前。

1.3.2 臨床療效觀察 比較2組患者首次化療的相關(guān)指標(biāo)，評估扶正養(yǎng)血膏對化療致骨髓抑制的臨床療效。（1）外周血常規(guī)指標(biāo)：記錄2組患者首次化療前后的血常規(guī)情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板水平、血紅蛋白水平。（2）骨髓抑制發(fā)生情況：參照世界衛(wèi)生組織公布的化療藥物急性、亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，觀察2組患者在首次化療期間首次出現(xiàn)骨髓抑制的時間，計(jì)算骨髓抑制發(fā)生率（骨髓抑制發(fā)生率＝發(fā)生Ⅰ～Ⅳ級骨髓抑制的患者例數(shù)/本組患者總例數(shù)×100%）。（3）補(bǔ)救用藥情況：設(shè)置干預(yù)窗口，即出現(xiàn)一定程度的骨髓抑制時，根據(jù)患者血常規(guī)指標(biāo)按需給予一定量的升白細(xì)胞、升血小板藥物對癥治療。如首次化療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1×109L-1及以下或白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至2×109L-1及以下時，給予患者重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療。統(tǒng)計(jì)首次化療周期內(nèi)每組患者使用補(bǔ)救用藥的例數(shù)。（4）KPS評分：記錄首次化療前后2組患者的KPS評分情況。KPS評分越高，表示患者的健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的不良反應(yīng)，因而可能接受徹底的治療；KPS評分越低，表示患者的健康狀況越差，若KPS評分＜60分，則患者無法繼續(xù)實(shí)施化療。（5）中醫(yī)證候評分：本研究參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]，結(jié)合臨床實(shí)際自擬中醫(yī)證候常見癥狀表，見表1。中醫(yī)證候包括神疲乏力、食少納呆、惡心嘔吐、頭暈心悸、自汗盜汗5個方面的癥狀表現(xiàn)。根據(jù)癥狀的有無及輕重程度進(jìn)行評分，無癥狀計(jì)1分，輕度計(jì)2分，中度計(jì)3分，重度計(jì)4分。記錄首次化療前后2組患者中醫(yī)證候評分。

表1 化療患者不同程度的中醫(yī)證候常見癥狀

1.3.3 安全性評價 通過檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和肌酐水平，比較化療后2組患者肝腎功能損傷情況，并記錄其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以評價扶正養(yǎng)血膏的臨床安全性。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel軟件建立患者數(shù)據(jù)表，導(dǎo)入SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者首次化療前后外周血常規(guī)指標(biāo)比較

首次化療前，2組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板和血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。首次化療后，對照組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板和血紅蛋白水平均顯著低于首次化療前（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于首次化療前（P＜0.05），但顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 2組患者首次化療前后外周血常規(guī)指標(biāo)比較（±s，n=100）

表2 2組患者首次化療前后外周血常規(guī)指標(biāo)比較（±s，n=100）

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

血紅蛋白/（g/L）129.00±12.77 119.00±14.24a 129.00±15.69 122.00±15.43組別對照組試驗(yàn)組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)/109L-1 6.49±1.40 3.48±1.87a 6.42±2.69 4.91±2.58ab中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/109L-1 4.38±1.41 1.99±1.41a 4.37±2.26 3.12±2.05ab血小板/109L-1 219.00±75.96 163.00±58.23a 212.00±100.34 172.00±88.00

2.2 2組患者首次化療后骨髓抑制發(fā)生情況比較

首次化療后，對照組發(fā)生骨髓抑制63例，骨髓抑制發(fā)生率為63.00%；試驗(yàn)組發(fā)生骨髓抑制39例，骨髓抑制發(fā)生率為39.00%。試驗(yàn)組患者骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組（χ2＝3.015，P＝0.011）。試驗(yàn)組首次出現(xiàn)骨髓抑制的時間（化療后第11.0天）滯后于對照組（化療后第6.7天）。結(jié)果見表3。

表3 2組患者首次化療后骨髓抑制發(fā)生情況比較（n=100）

2.3 2組患者補(bǔ)救用藥情況比較

首次化療周期內(nèi)，對照組使用升白細(xì)胞藥物的患者例數(shù)（28例）顯著多于試驗(yàn)組（11例）（χ2＝3.505，P＝0.026），使用升血小板藥物的患者例數(shù)（12例）與試驗(yàn)組（8例）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.763，P＝0.125）。

2.4 2組患者首次化療前后KPS評分比較

首次化療前，2組患者的KPS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。首次化療后，2組患者的KPS評分均顯著低于首次化療前（P＜0.05），但試驗(yàn)組患者KPS評分顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4 2組患者首次化療前后KPS評分比較

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

2.5 2組患者首次化療前后中醫(yī)證候評分比較

首次化療前，2組患者在神疲乏力、食少納呆、惡心嘔吐、頭暈心悸、自汗盜汗5個方面的評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。首次化療后，2組患者神疲乏力、食少納呆、頭暈心悸、惡心嘔吐、自汗盜汗評分均顯著高于首次化療前，但試驗(yàn)組患者的自汗盜汗評分顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

表5 2組患者首次化療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，n=100，分）

表5 2組患者首次化療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，n=100，分）

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

自汗盜汗1.09±0.23 1.75±0.45a 1.10±0.18 1.32±0.52ab組別對照組試驗(yàn)組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后神疲乏力1.11±0.36 2.41±1.07a 1.08±0.29 2.01±0.77a食少納呆1.12±0.20 2.16±0.98a 1.09±0.14 1.81±0.97a頭暈心悸1.08±0.12 2.14±0.83a 1.06±0.19 1.80±0.45a惡心嘔吐1.08±0.08 1.58±0.67a 1.10±0.09 1.41±0.62a

2.6 2組患者首次化療前后安全性指標(biāo)比較

首次化療前，試驗(yàn)組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素和肌酐水平均在正常范圍內(nèi)，且與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。首次化療后，試驗(yàn)組與對照組各項(xiàng)指標(biāo)水平與首次化療前相比略有變化，但仍在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表6。

表6 2組患者首次化療前后安全性指標(biāo)比較（±s，n=100）

表6 2組患者首次化療前后安全性指標(biāo)比較（±s，n=100）

組別對照組試驗(yàn)組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶/（U/L）30.90±11.34 33.46±13.22 28.44±12.23 35.32±12.98谷草轉(zhuǎn)氨酶/（U/L）27.38±12.31 29.29±6.98 25.66±11.05 27.49±12.2尿素/（mmol/L）5.48±1.45 5.44±2.30 5.22±1.87 5.58±1.43肌酐/（μmol/L）63.23±11.25 62.23±9.67 65.50±13.11 60.21±10.21

3 討論

化療是目前抗腫瘤治療最常用的手段，在臨床獲益的同時，也會給患者帶來不良反應(yīng)，其中骨髓抑制是最常見的化療不良反應(yīng)之一。從中醫(yī)理論分析，氣血兩虛是化療后骨髓抑制的主要證候，患者常表現(xiàn)出乏力納差、精神萎靡、頭暈?zāi)垦?、多汗氣促等癥狀，而固本培元、補(bǔ)氣調(diào)血是改善骨髓抑制的重要治療方式。國內(nèi)對中醫(yī)藥防治化療致骨髓抑制已有較多研究[10-12]。

扶正養(yǎng)血膏是我院的中藥協(xié)定處方，具有扶正固本、補(bǔ)氣生血之功效。從中醫(yī)基礎(chǔ)理論來看，扶正養(yǎng)血膏方中重用黃芪，甘溫益脾，補(bǔ)氣生血[13]；鹿角膠甘咸而溫，溫補(bǔ)肝腎，填精養(yǎng)血[14]；龜甲膠甘咸而寒，滋補(bǔ)肝腎，益陰養(yǎng)血[15]。三藥配伍，補(bǔ)脾氣助運(yùn)化而裕生血之源，滋腎精養(yǎng)肝血而彰生血之效，共為君藥。黨參甘平，炒白術(shù)甘溫，與黃芪相伍更增補(bǔ)氣健脾之功而資化源[16-17]；生當(dāng)歸甘溫，功擅補(bǔ)養(yǎng)肝血，與黃芪配伍有“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”之義，與龜鹿二膠相合加強(qiáng)補(bǔ)養(yǎng)精血之效，且當(dāng)歸補(bǔ)血之中兼以活血，可使補(bǔ)血而不滯血[18]，三藥同為臣藥。枸杞子、酒女貞子等藥共為佐藥。諸藥配伍，性味甘潤平和，歸經(jīng)肝腎脾胃，陽氣精血并補(bǔ)。全方補(bǔ)而不滯，通而不破，共成益氣補(bǔ)血、滋陰填精、固本培元之良方，適用于化療致骨髓抑制見氣血虧虛者。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的骨髓抑制發(fā)生率（39.00%）顯著低于對照組（63.00%），首次出現(xiàn)骨髓抑制的時間（第11.0天）晚于對照組（第6.7天），使用補(bǔ)救性升白細(xì)胞或升血小板藥物的患者例數(shù)（19例）少于對照組（40例），中醫(yī)證候評分低于對照組，在緩解“自汗盜汗”方面尤為顯著，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素和肌酐等肝腎功能指標(biāo)與對照組比較無明顯差異。以上結(jié)果表明，扶正養(yǎng)血膏對化療致骨髓抑制具有良好的治療效果，且安全性較好。

綜上所述，扶正養(yǎng)血膏能有效降低化療致骨髓抑制的發(fā)生率，延緩出現(xiàn)骨髓抑制的時間，減少臨床補(bǔ)救性升白細(xì)胞藥或升血小板藥的使用量，降低中醫(yī)證候評分，提高患者生活質(zhì)量。