王旋輝，宮春博（山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟南250300）

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起，是世界重大傳染病之一，也是我國法定乙類傳染病。根據(jù)我國疾控中心的統(tǒng)計，截至2020年10月底，我國HIV攜帶者和艾滋病患者共計104.5萬人，2019年死亡率為1.352/10萬人，且自2010年起死亡人數(shù)呈上升趨勢，總死亡率較高[1]。抗病毒治療（Antiretroviral，ART）是各國最常用的治療艾滋病的方式?！吨袊滩≡\療指南（2021年版）》（以下簡稱為“《診療指南》”）明確將ART列為臨床治療艾滋病的必要手段[2]。自2004年4月開始，我國正式實施免費治療艾滋病的“四免一關(guān)懷”政策，通過發(fā)放免費ART藥品減輕患者的負(fù)擔(dān)，降低艾滋病病死率。不過這些免費藥品多數(shù)并非新藥，耐藥性問題多見，患者終身服用的不良反應(yīng)較大，如：依非韋倫多見失眠多夢、皮疹；齊多夫定易誘發(fā)貧血和胃腸道不適。而且，這些免費藥品的種類有限，截至2019年底僅有3大類7個免費藥品[3]。與此相對的是，多數(shù)新研發(fā)的非免費抗HIV藥品療效更好、不良反應(yīng)更少，使用人數(shù)與日俱增。截至2019年底，非免費抗HIV藥品的市場份額已占國內(nèi)艾滋病治療藥品市場總額的1/3[4]。但是，由于HIV/AIDS群體面臨著用工歧視、收入微薄的難題[5]，故在使用抗HIV藥品時必然看重其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。國內(nèi)學(xué)者馬春濤等[3，6]曾經(jīng)針對免費抗HIV藥品的種類和國家采購費用進行研究，但目前尚未見對我國HIV/AIDS群體使用非免費抗HIV藥品的相關(guān)研究?；诖?，本研究從非免費抗HIV藥品及現(xiàn)有治療方案的價格和可負(fù)擔(dān)性角度進行分析，旨在為促進我國艾滋病用藥的經(jīng)濟性提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 藥品與治療方案選擇 本研究參考《診療指南》中的國內(nèi)現(xiàn)有ART藥品目錄結(jié)合《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第4版）》[7]確定非免費抗HIV藥品與用藥方案。

1.1.2 數(shù)據(jù)來源 藥品通用名稱、規(guī)格與用法用量參考《診療指南》和國家藥品監(jiān)督管理局藥品數(shù)據(jù)庫，有多個規(guī)格劑型的藥品選擇一個中標(biāo)最多（即市面銷售/使用最多）的規(guī)格劑型；藥品中標(biāo)價格來源于藥融云數(shù)據(jù)庫（https：//www.pharnexcloud.com/），為排除極端值，取截至2021年底所有投標(biāo)省份中標(biāo)價格的中位數(shù)。

1.2 研究方法

本研究采用世界衛(wèi)生組織/國際健康行動組織（WHO/HAI）標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法[8]，使用中位價格比值（median price ratio，MPR）法和藥品可負(fù)擔(dān)性研究法進行分析。

1.2.1 MPR法 MPR廣泛應(yīng)用于藥品的價格評價，是衡量某藥品價格水平與國際參考價格水平差距的重要指標(biāo)。其計算公式為MPR＝所研究藥品單位價格的中位數(shù)/國際參考價格，MPR值小于1則說明藥品價格低于國際水平[8]。本研究中，藥品單位價格取每片的價格，為方便與國際參考價格比較，統(tǒng)一按2021年12月31日央行匯率1美元＝6.375 7元換算成美元。澳大利亞的藥品價格管控嚴(yán)格，其藥價不會過高，且數(shù)據(jù)更新快，抗HIV藥品的規(guī)格劑型齊全，和我國差異微小，加之其藥品福利計劃（Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS）具有一定的國際代表性，故常被引用作為國際參考價格，如胡宗鈴等[9]、朱楚玉等[10]的研究就是將PBS藥品價格作為國際參考價格。本研究也選擇澳大利亞PBS中的藥品價格作為國際參考價格，選取PBS中劑型規(guī)格相同藥品的最大配給量價格和最大配給量比值[11]；PBS中沒有的藥品則參考美國Drugs.com網(wǎng)站（www.Drugs.com/）中相同劑型規(guī)格的藥品價格；僅有國產(chǎn)藥的不做價格對比。

1.2.2 藥品可負(fù)擔(dān)性研究法 WHO將藥品可負(fù)擔(dān)性定義為某藥品標(biāo)準(zhǔn)劑量下治療某疾病一個療程所花費的藥物總費用與政府部門非技術(shù)公務(wù)人員最低日薪標(biāo)準(zhǔn)的比值，一般認(rèn)為比值小于1則藥物經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較小，大于1則負(fù)擔(dān)較大[8]。由于HIV感染者和艾滋病患者需要終身服藥抑制病毒，在進行可負(fù)擔(dān)性測算時需要考慮疾病類型對結(jié)果的影響并采取措施加以控制[12]，因而使用常見急慢性病的治療周期和普通日薪標(biāo)準(zhǔn)是不合適的，為此本研究采取以往文獻應(yīng)用過的一定時期內(nèi)藥品總費用與同時期內(nèi)居民收入之比來進行測算[13-14]。HIV感染者的治療效果通常以病毒學(xué)療效和免疫學(xué)療效作為評價標(biāo)準(zhǔn)——病毒學(xué)療效即感染者服藥0.5～1年后的血液病毒載量降為之前的1/3，則表示藥品有效；免疫學(xué)療效是評估ART半年后CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量[2]。本研究結(jié)合兩種評價標(biāo)準(zhǔn)的時間界值，計算成年人半年劑量的藥品總費用，作為衡量疾病情況的指標(biāo)。國內(nèi)進行可負(fù)擔(dān)性研究時，一般會采用居民年均可支配收入作為薪資標(biāo)準(zhǔn)[12]，但本研究考慮到HIV/AIDS群體在求職用工時易受歧視，收入普遍少于健康居民，因此采用最低薪資收入而非平均收入作為薪資標(biāo)準(zhǔn)；又由于國內(nèi)各地區(qū)的最低薪資標(biāo)準(zhǔn)千差萬別，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故本研究采用全國統(tǒng)一且與各省份2021年最低薪資標(biāo)準(zhǔn)相比差別小的政府部門非技術(shù)公務(wù)人員半年最低薪資作為參考指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究利用Excel 2019軟件對藥品的MPR和可負(fù)擔(dān)性進行描述性統(tǒng)計；利用SPSS 26.0軟件中的t檢驗比較兩用藥方案之間以及醫(yī)保報銷前后的可負(fù)擔(dān)性。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 藥品篩選結(jié)果

共篩選得到18種非免費抗HIV藥品（以藥品名稱計），包括17種片劑與1種注射劑；5種藥品僅有國產(chǎn)藥，11種僅有進口藥，2種兼有國產(chǎn)藥和進口藥；8種藥品被列入《基本醫(yī)療保險目錄（2021版）》。具體結(jié)果見表1。

表1 18種非免費抗HIV藥品

2.2 價格分析結(jié)果

18種藥品的MPR中位值為0.504，其中僅有進口恩曲他濱替諾福韋和阿巴卡韋的MPR值高于1（表2），說明我國艾滋病非免費抗HIV藥品的總體價格低于國際價格。MPR最高值為4.992（進口恩曲他濱替諾福韋），最低值為0.086（進口多拉米替）。10種進口藥品和1種國產(chǎn)/進口兼有藥品的單位價格中位數(shù)低于國際參考價格，2種國產(chǎn)/進口兼有藥品的國產(chǎn)藥單位價格低于進口藥單位價格。5種國產(chǎn)創(chuàng)新藥尚無可對照的國際藥品，片劑中單位價格最高為9.404美元（阿茲夫定），最低為1.898美元（奈韋拉平齊多拉米雙夫定）；注射用艾博韋泰的單位價格為0.522美元。

2.3 可負(fù)擔(dān)性分析結(jié)果

2.3.1 總體分析結(jié)果 根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于改革公務(wù)員工資制度的通知》[15]，政府部門非技術(shù)公務(wù)人員的職務(wù)工資和級別工資最低合計為1 605元/月，排除補貼和獎金，半年為9 630元。結(jié)合《診療指南》給出的成年人用法用量，本研究測算了18種藥物的價格可負(fù)擔(dān)性，結(jié)果見表2。

由表2可知，18種藥品報銷前的可負(fù)擔(dān)性區(qū)間為0.18～3.43，其中國產(chǎn)恩曲他濱替諾福韋片的可負(fù)擔(dān)性最好，為半年薪資的0.18倍，而國產(chǎn)艾博韋泰可負(fù)擔(dān)性最差，相當(dāng)于半年薪資的3.43倍?？韶?fù)擔(dān)性低于1的藥品僅占藥品總數(shù)的55%，說明接近半數(shù)的藥品無法被患者負(fù)擔(dān)。醫(yī)保藥品以70%的報銷比例計算報銷后價格，這使患者可負(fù)擔(dān)的藥品增加了4種，占比提升為75%。顯而易見，醫(yī)保有效減輕了藥品可負(fù)擔(dān)性。

2.3.2 推薦方案的可負(fù)擔(dān)性 《診療指南》中推薦的成人和青少年ART方案為2類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）骨干類藥物聯(lián)合第三類藥物治療，第三類藥物可以是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTIs）或蛋白酶抑制劑（protease inhibitors，PIs）或整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制劑（integrase strandtransfer inhibitors，INSTIs），也可以單獨選擇單片復(fù)方制劑。方案如下：（1）替諾福韋+拉米夫定（恩曲他濱）+第三類藥物，其中替諾福韋+恩曲他濱通常是使用恩曲他濱替諾福韋復(fù)合制劑。（2）恩曲他濱丙酚替諾福韋+第三類藥物。NNRTIs包括依非韋倫和利匹韋林；PIs包括洛匹那韋利托那韋；INSTIs包括多替拉韋、拉替拉韋。由表3可知，方案（1）的可負(fù)擔(dān)性良好，除聯(lián)合拉替拉韋外，恩曲他濱替諾福韋聯(lián)合其他4個藥品均可被負(fù)擔(dān)，其中恩曲他濱替諾福韋+依非韋倫或洛匹那韋利托那韋的負(fù)擔(dān)最小，原因是依非韋倫和洛匹那韋利托那韋是免費一線抗HIV藥品，恩曲他濱替諾福韋又經(jīng)醫(yī)保報銷；恩曲他濱+拉米夫定+拉替拉韋或恩曲他濱替諾福韋+拉替拉韋的負(fù)擔(dān)大，這是因為拉替拉韋負(fù)擔(dān)性差且尚未納入醫(yī)保。方案（2）的負(fù)擔(dān)均較大，即使其中恩曲他濱丙酚替諾福韋+依非韋倫或洛匹那韋利托那韋的負(fù)擔(dān)較小，但可負(fù)擔(dān)性也大于1，原因在于恩曲他濱丙酚替諾福韋價格昂貴且尚未納入醫(yī)保。

表2 18種非免費抗HIV藥品的MPR與可負(fù)擔(dān)性

2.3.3 替代方案的可負(fù)擔(dān)性 《診療指南》中的替代用藥方案有以下3類：（1）齊多夫定（阿巴卡韋）+拉米夫定+NNRTIs（依非韋倫、奈韋拉平、利匹韋林、多拉韋林、艾諾韋林）或PIs（洛匹那韋利托那韋、達(dá)蘆那韋考比司他）或INSTIs（多替拉韋、拉替拉韋）。（2）替諾福韋+拉米夫定（恩曲他濱）+NNRTIs（艾諾韋林）。（3）替諾福韋+阿茲夫定+NNRTIs（依非韋倫）。由表3可見，方案（1）中齊多夫定+拉米夫定+第三類藥物的可負(fù)擔(dān)性均較好，因為選用了大量免費藥物，只有在和拉替拉韋聯(lián)用時超出了患者承受水平；而阿巴卡韋+拉米夫定+第三類藥物的可負(fù)擔(dān)性均較差，原因在于阿巴卡韋藥價昂貴且未納入醫(yī)保。方案（2）的可負(fù)擔(dān)性也還不錯。方案（3）中盡管有依非韋倫這類免費藥品，但國產(chǎn)新藥阿茲夫定的價格仍難以使患者承受。

表3 抗HIV用藥方案的可負(fù)擔(dān)性結(jié)果

利用t檢驗分析推薦方案或替代方案在醫(yī)保報銷前后可負(fù)擔(dān)性的差異以及報銷后兩方案之間的差異，結(jié)果顯示，推薦方案報銷前后的可負(fù)擔(dān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.166），其可負(fù)擔(dān)性中位值分別為1.23和1.19；替代方案報銷前后的可負(fù)擔(dān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.314），其可負(fù)擔(dān)性中位值分別為1.12和1.03；推薦方案和替代方案間報銷后的可負(fù)擔(dān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.513），其可負(fù)擔(dān)性中位值均大于1，這表明總體可負(fù)擔(dān)性較差，提示免費藥占比高的方案普及程度低于自費藥占比高的方案。

2.3.4 單片復(fù)方制劑的可負(fù)擔(dān)性 本研究共納入10種單片復(fù)方制劑，其在報銷后的可負(fù)擔(dān)性中位值為0.625。部分單片復(fù)方制劑在聯(lián)合用藥方案中需結(jié)合其他藥物使用，而被《診療指南》推薦單獨使用的共有4種，分別是：比克恩丙諾、艾考恩丙替、多替阿巴拉米、多拉米替。單片復(fù)方制劑的可負(fù)擔(dān)性總體較好，上述4種單片復(fù)方制劑中，有3種為醫(yī)保藥物，僅多替阿巴拉米目前只有無醫(yī)保的進口藥，可負(fù)擔(dān)性差。綜合來看，單片復(fù)方制劑在抗HIV用藥方案中應(yīng)用多且可承受性好。

3 討論與建議

3.1 單個藥品可負(fù)擔(dān)性良好，聯(lián)合用藥治療方案可負(fù)擔(dān)性差

我國非免費抗HIV藥品的價格大多都低于國際參考價格，經(jīng)醫(yī)保報銷后的可負(fù)擔(dān)藥品已占75%，表明我國針對非免費抗HIV藥品的價格管控措施落實得較好。但除了單片復(fù)方制劑外，其他藥品需要組合成聯(lián)合用藥方案，而推薦方案與替代方案的整體可負(fù)擔(dān)性均不好，其原因在于我國抗HIV用藥方案中的核心藥品多數(shù)為非免費藥品，第三類藥品中也存在非免費藥品，而納入醫(yī)保的非免費藥品的數(shù)量不到非免費藥品總數(shù)的一半，自然導(dǎo)致抗HIV用藥方案總體可負(fù)擔(dān)性不佳。針對這一問題，需要政府更進一步完善抗HIV藥品的價格管控措施，一方面可以將昂貴的非免費抗HIV藥品納入國家與各省級藥品集中采購名單，通過“以量換價”降低價格；另一方面可將抗HIV用藥方案中尚未納入醫(yī)保的療效好、安全性高的高價進口藥品經(jīng)過評審后納入醫(yī)保目錄，增加報銷的藥品種類，從而在非免費抗HIV藥品市場內(nèi)形成醫(yī)保藥品占主體、自費藥品為補充的局面，使更多用藥方案能被患者負(fù)擔(dān)。

3.2 推薦使用的單片復(fù)方制劑可負(fù)擔(dān)性好，需加強研發(fā)國產(chǎn)同類產(chǎn)品

由前文可知，《診療指南》推薦的4種可單獨使用的單片復(fù)方制劑的可負(fù)擔(dān)性均好，其中比克恩丙諾與艾考恩丙替兩種新研發(fā)單片復(fù)方制劑近年來的市場份額增長較快，根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫相關(guān)信息，兩者分別居2020年全球藥品銷售額榜的第10位與第33位，并在我國上市后短時間內(nèi)納入醫(yī)保，證明了此種“一片代替多片”創(chuàng)新性藥品的巨大優(yōu)勢與急需性。但目前國內(nèi)尚無自主研發(fā)的多藥合一單片復(fù)方制劑，這一市場被進口原研藥壟斷。進口原研藥的總體價格相對國產(chǎn)藥更高，因而若要進一步降低藥品價格，提高艾滋病患者用藥的可負(fù)擔(dān)性，就必須重視國產(chǎn)創(chuàng)新型單片復(fù)方制劑的研發(fā)，通過政策激勵和科研基金支持，并放寬相關(guān)申報審批流程限制，助力國產(chǎn)新藥上市，打破進口藥品的壟斷局面。

3.3 我國抗HIV藥品市場迎來轉(zhuǎn)變，政府和企業(yè)都需及時做好應(yīng)對措施

目前，我國抗HIV醫(yī)保支付藥品及高端自費藥品市場逐漸壯大起來，國內(nèi)正在形成以免費藥為基礎(chǔ)、醫(yī)保藥和自費藥為發(fā)展點的全新市場。根據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2019年我國抗HIV藥品市場規(guī)模為25.1億元，其中免費藥為17.3億元，醫(yī)保藥和自費藥分別為1.3億元和6.5億元；預(yù)計到2023年，醫(yī)保藥和自費藥市場規(guī)模將分別達(dá)到12億元和9.9億元，非免費抗HIV藥品將占市場總規(guī)模的44%[4]。近年來，越來越多的抗HIV藥品被引入國內(nèi)，部分被納入醫(yī)保，側(cè)面反映了非免費抗HIV藥品使用量的增大，印證了非免費藥市場巨大的發(fā)展?jié)摿?。在這一大背景下，國內(nèi)相關(guān)藥企應(yīng)及時轉(zhuǎn)變自身發(fā)展戰(zhàn)略，從以生產(chǎn)仿制藥為主轉(zhuǎn)為重點研發(fā)療效明顯、不良反應(yīng)小、用藥依從性好的非免費抗HIV新藥。政府也需做好新市場環(huán)境下HIV/AIDS群體的保障工作，以基本醫(yī)療保險為基礎(chǔ)，同時引入商業(yè)保險、醫(yī)療救助、資金補貼以及專項援助等措施，加大對抗HIV藥品的宣傳力度，建立多方位多層級用藥保障體系，全力保證HIV/AIDS群體能用得起、用得好非免費藥。

3.4 本研究局限性

本研究有一定的局限性：（1）國際參考價格一般宜選擇經(jīng)濟狀況相近的國家[16]，但考慮到數(shù)據(jù)的可獲得性和國際代表性，本研究最終選擇了澳大利亞的數(shù)據(jù)，可是其經(jīng)濟水平和我國存在一定差異，可能導(dǎo)致分析結(jié)果存在一定偏差。（2）某些抗HIV藥品在實際臨床應(yīng)用中要參考患者的病毒載量、淋巴細(xì)胞水平、年齡和其他相關(guān)指標(biāo)來確定是否可用，而并非能夠負(fù)擔(dān)就能使用。

4 結(jié)語

艾滋病的防治一直是我國公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大關(guān)注點，近年來HIV/AIDS群體廣受關(guān)注，政府對抗HIV藥品也比較重視，在保持免費藥品的財政投入與供應(yīng)的同時，還將數(shù)種主流藥納入醫(yī)保以減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本課題組主要研究了非免費抗HIV藥品及用藥方案的價格與可負(fù)擔(dān)性，指出了仍有部分非免費藥缺乏價格管制措施，使患者負(fù)擔(dān)過高，導(dǎo)致部分治療方案不可被選擇。我國所產(chǎn)的非免費抗HIV藥品數(shù)量較少，政府和企業(yè)均需要針對日益變化的抗HIV藥品市場做出調(diào)整，最終切實保障HIV/AIDS群體的利益，體現(xiàn)醫(yī)療的公益性。