祁祥，盧健棋，王昱涵，武尚志，蔣志雄，朱智德，何曉羚（.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧5000；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科/國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，南寧 5000；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 5000；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南寧 5000；5.廣西中醫(yī)藥大學(xué)博物館，南寧 5000）

冠心病是全球重大公共衛(wèi)生問題之一，調(diào)查顯示全球每年有近740萬人死于該疾病[1]。心肌缺血是冠心病最直接的病理結(jié)果，而早期的心肌再灌注是改善心肌缺血的最佳方案，但恢復(fù)心肌缺血的過程中也會(huì)導(dǎo)致廣泛的組織損傷，即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischaemia-reperfusion injury，MIRI），嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后[2]。調(diào)查顯示，MIRI引起的一系列不良事件具有較高的發(fā)病率和病死率，且在年輕群體中的發(fā)病率有上升趨勢(shì)[3]。因此，如何減輕MIRI造成的損害是當(dāng)前有待解決的問題。MIRI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過度生成、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、鈣超載和線粒體功能障礙等。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)中藥可通過多靶點(diǎn)多途徑發(fā)揮防治MIRI的作用，且療效顯著[4]。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)概念最初是由Pritchard于1969年提出的，是一種應(yīng)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究書籍和其他文獻(xiàn)資料的學(xué)科[5]。通過該方法可從大量的文獻(xiàn)中提取關(guān)鍵信息，幫助學(xué)者迅速掌握某一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。本研究基于Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫對(duì)2012-2022年公開發(fā)表的中藥防治MIRI的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，并根據(jù)分析結(jié)果概述該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀與未來的研究趨勢(shì)和熱點(diǎn)，以期為未來的研究和臨床實(shí)踐提供參考。

1 數(shù)據(jù)收集與分析

以WOS數(shù)據(jù)庫為檢索源，檢索時(shí)間為2012年1月1日-2022年4月19日，檢索式為（（（TS＝（Chinese medicine）OR TS＝（ Chinese herbal medicine））OR TS＝（Chinese medicine prescription）OR TS＝（Chinese patent medicine））AND（（（TS＝（myocardial ischemia reperfusion））OR TS＝（myocardial ischemia reperfusion injury）））。結(jié)果共檢索得到1 201篇文獻(xiàn)，排除非WOS核心集、非英文、非SCI-E索引、綜述、會(huì)議摘要、信函、社論等類別的文獻(xiàn)，最后共納入972篇，進(jìn)一步將其以文檔格式導(dǎo)出以備分析。將文獻(xiàn)導(dǎo)入Microsoft Excel 2019、Bibliometric analysis platform、VOSviewer和Citespace等軟件進(jìn)行可視化分析，分別對(duì)近10年的發(fā)文量、國家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、作者、期刊發(fā)文量、共被引參考文獻(xiàn)、關(guān)鍵詞、被引用次數(shù)、H指數(shù)（發(fā)表的論文至少有h篇的被引次數(shù)≥h次）和2021年的影響因子（impact factor，IF）等指標(biāo)進(jìn)行分析。使用Microsoft Excel 2019軟件來分析該領(lǐng)域H指數(shù)與發(fā)文趨勢(shì)，通過其他軟件進(jìn)行知識(shí)圖譜的繪制，最終利用關(guān)鍵詞分析總結(jié)出防治MIRI常用中藥的應(yīng)用現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1 全球發(fā)文量和被引次數(shù)

2012-2022年，中藥防治MIRI的研究文獻(xiàn)發(fā)表量呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，預(yù)測(cè)未來也會(huì)有越來越多的學(xué)者參與其中。2012-2014年該領(lǐng)域研究文獻(xiàn)量尚少，表明該時(shí)間段中藥防治MIRI的研究處于起步階段，2015年以后該領(lǐng)域發(fā)文量激增，直到2020年發(fā)文量達(dá)到144篇；2021年被引次數(shù)最多，說明2021年發(fā)表的論文影響力較大，是該領(lǐng)域的關(guān)鍵年份，見圖1。

圖1 2012-2022年中藥防治MIRI的全球發(fā)文量與被引次數(shù)

2.2 國家/地區(qū)的分布情況

本研究發(fā)現(xiàn)，共有20個(gè)國家/地區(qū)參與了中藥防治MIRI相關(guān)研究。中國（943篇）是該領(lǐng)域發(fā)文量最高的國家/地區(qū)，其次分別是美國（109篇）、中國臺(tái)灣（23篇），由此可推測(cè)中國學(xué)者對(duì)中藥防治MIRI的關(guān)注度較高。在被引次數(shù)方面，中國最多（17 608次），這表明中國在該領(lǐng)域有較大影響力。發(fā)文量排名前10位的國家/地區(qū)分布如表1所示。

表1 發(fā)文量排名前10位的國家/地區(qū)分布情況

2.3 機(jī)構(gòu)發(fā)文及合作情況

對(duì)發(fā)文機(jī)構(gòu)進(jìn)行可視化分析，結(jié)果顯示共有868個(gè)機(jī)構(gòu)參與了中藥防治MIRI的研究。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院發(fā)文量最多（162篇），其次分別是阜外醫(yī)院（73篇）、中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)（62篇）。從H指數(shù)的分析來看，H指數(shù)最高的機(jī)構(gòu)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（29），由此可推測(cè)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在該領(lǐng)域影響力較高，見表2。從各個(gè)機(jī)構(gòu)合作情況來分看，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院與其他機(jī)構(gòu)合作最多，在該領(lǐng)域具有較大影響力，見圖2。

圖2 各研究機(jī)構(gòu)合作情況

表2 發(fā)文量排名前10位的機(jī)構(gòu)分析

2.4 作者發(fā)文與合作情況

使用VOSviewer軟件對(duì)作者發(fā)文與合作情況進(jìn)行可視化分析，結(jié)果顯示共有5 566名學(xué)者參與中藥防治MIRI的研究。根據(jù)分析可知，Sun Guibo與Sun Xiaobo在該領(lǐng)域發(fā)文較多；而Wang Min的被引次數(shù)最多，可推測(cè)Wang Min是該領(lǐng)域具有影響力的學(xué)者，見表3。從作者合作情況來看，全球作者較為分散，尚未形成一定規(guī)模的合作團(tuán)隊(duì)，只有我國天津中醫(yī)藥大學(xué)的Fan Guanwei團(tuán)隊(duì)與其他團(tuán)隊(duì)合作較多，而中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的Sun Guibo與Sun Xiaobo團(tuán)隊(duì)并未與其他研究團(tuán)隊(duì)有深入合作，見圖3。

表3 發(fā)文量排名前10位的作者分析

圖3 全球作者合作情況

2.5 期刊收錄情況

利用VOSviewer軟件對(duì)發(fā)文量排名前10位的期刊進(jìn)行分析，其中Molecular Medicine Reports（47篇）對(duì)該領(lǐng)域報(bào)道最多，可推測(cè)Molecular Medicine Reports可能是該領(lǐng)域最受歡迎的雜志。此外，Experimental and Therapeutic Medicine的影響因子最低（IF＝1.892），Oxidative Medicine and Cellular Longevity的影響因子最高（IF＝5.496）；從《期刊引用報(bào)告》（Journal Citation Reports，JCR）分區(qū)來看，文章都集中在Q2（占30%）、Q3（占40%）、Q4（占30%）區(qū)，結(jié)果見表4。

表4 發(fā)文量排名前10位的期刊

2.6 共被引分析

共被引是衡量文章之間關(guān)系程度的研究方法。本研究選取972篇中共被引次數(shù)排名前10位的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，排名靠前文獻(xiàn)的發(fā)表年份在1986-2015年之間，且多是高質(zhì)量文獻(xiàn)（IF在2.778～91.245之間，JCR分區(qū)80%為Q1區(qū)），其中共被引次數(shù)超過100的文獻(xiàn)有2篇；此外，共被引文獻(xiàn)的研究方向多集中在探索MIRI的發(fā)病機(jī)制以及找尋干預(yù)靶點(diǎn)的相關(guān)研究方面，見表5。

表5 中醫(yī)藥防治MIRI共被引次數(shù)排名前10的文獻(xiàn)

2.7 關(guān)鍵詞分析

關(guān)鍵詞是一篇文獻(xiàn)的核心，通過對(duì)關(guān)鍵詞的總結(jié)可以很直觀地了解一個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與趨勢(shì)[6]。本研究納入的972篇文獻(xiàn)中共有3 789個(gè)關(guān)鍵詞，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析后可以直觀看出，目前的研究多基于細(xì)胞凋亡（apoptosis）、細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）、微小RNA（microRNA）等途徑以及相關(guān)信號(hào)通路來探索中藥防治MIRI的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)方案多采用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)聯(lián)合，見表6。而通過聚類分析的結(jié)果可知，目前中藥提取物防治MIRI的研究較多，主要基于轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）通路、核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體通路、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）通路、去乙?；?（sirtuin3，SIRT3）通路、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路進(jìn)行研究；此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法也是常用研究方法，見表7。

表6 出現(xiàn)頻次排名前20位的關(guān)鍵詞

表7 關(guān)鍵詞聚類分析情況

2.8 防治MIRI的中藥分析

本研究通過人工篩查3 789個(gè)關(guān)鍵詞，選出出現(xiàn)頻次較高的中藥。從篩選結(jié)果來看，近10年中藥防治MIRI多圍繞丹參酮（28次）、人參皂苷（25次）、黃芪甲苷（15次）、白藜蘆醇（14次）、小檗堿（9次）等中藥提取物開展，而參麥注射液（5次）、丹紅注射液（4次）等中成藥的相關(guān)研究也逐漸被重視。此外，本研究亦羅列出各中藥防治MIRI的現(xiàn)有研究情況，以期為中藥的臨床轉(zhuǎn)化和后續(xù)研究提供借鑒，見表8。

表8 防治MIRI的中藥使用情況

3 討論

3.1 中藥防治MIRI的發(fā)展現(xiàn)狀

本研究顯示，近10年中藥防治MIRI的文獻(xiàn)發(fā)表量呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，預(yù)測(cè)未來也會(huì)有越來越多的學(xué)者參與其中。中國在此領(lǐng)域發(fā)文量最多，且中國與其他國家/地區(qū)有著積極的合作，建議今后各國應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)合作，共同促進(jìn)中藥防治MIRI的學(xué)術(shù)發(fā)展。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院發(fā)文量最多并且與中國其他機(jī)構(gòu)合作較多。學(xué)者Sun Guibo較為高產(chǎn)，也是該領(lǐng)域具有影響力的學(xué)者。但是，全球作者尚未形成一定規(guī)模的合作團(tuán)隊(duì)，建議今后各研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)加強(qiáng)合作。Molecular Medicine Reports可能是該領(lǐng)域最受歡迎的雜志，因?yàn)槠涫珍浀闹兴幏乐蜯IRI的研究文獻(xiàn)最多。被引文獻(xiàn)的研究方向多集中在探索MIRI的發(fā)病機(jī)制以及找尋干預(yù)靶點(diǎn)方面。

3.2 熱點(diǎn)與趨勢(shì)探討

細(xì)胞凋亡是參與MIRI的主要細(xì)胞死亡途徑之一，MIRI誘導(dǎo)的炎癥因子釋放具有啟動(dòng)凋亡程序的作用，會(huì)進(jìn)一步加重MIRI損傷。在MIRI的發(fā)病過程中，心肌細(xì)胞凋亡可誘導(dǎo)心肌收縮功能障礙、代償性肥大和纖維化[27]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮預(yù)處理可通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路減少M(fèi)IRI模型大鼠心肌梗死面積并改善心功能不全，從而減少心肌細(xì)胞凋亡[28]。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，caspase-3）被認(rèn)為是激活各種凋亡刺激因子的關(guān)鍵蛋白酶，王秋靜等[29]發(fā)現(xiàn)紅景天苷各劑量組可通過Nrf2激活和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化、降低caspase-3活性來抑制心肌細(xì)胞凋亡，并有效改善MIRI。

細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡方式，可通過caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴caspase-4/5/11的非經(jīng)典途徑實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而引起促炎因子白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）和IL-18的釋放，加劇局部或全身的炎癥反應(yīng)[30]。NLRP3炎癥小體在細(xì)胞焦亡中發(fā)揮著重要作用，研究表明，NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的焦亡與MIRI密切相關(guān)[31]。燈盞花素是從燈盞花中純化得到的黃酮類化合物，可通過Akt活化和mTORC1[mTOR即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin），CⅠ為其Ⅰ個(gè)亞型]抑制來實(shí)現(xiàn)對(duì)NLRP3炎癥小體的激活，并進(jìn)一步起到心臟保護(hù)作用[32]。

線粒體ROS是必要的生理第二信使，可調(diào)節(jié)線粒體功能，病理情況下高水平的線粒體ROS可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而引發(fā)心肌組織的氧化損傷和凋亡[33]。研究發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物白藜蘆醇可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B水平，促進(jìn)血管生成，并抑制再灌注心肌中ROS的產(chǎn)生[34]。線粒體的質(zhì)量控制系統(tǒng)包括線粒體的融合/分裂、生物發(fā)生以及線粒體自噬。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過調(diào)節(jié)線粒體的融合/分裂、激活線粒體自噬、促進(jìn)線粒體生物發(fā)生等方式改善MIRI[35]。

microRNA是一類非編碼單鏈RNA分子，參與了多種生物過程，已被大量研究證實(shí)其與MIRI的發(fā)病相關(guān)[36]?，F(xiàn)階段，找尋疾病的microRNA生物標(biāo)志物和開發(fā)基于microRNA的治療靶點(diǎn)是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[37]。miR-30c-5p在MIRI后心肌細(xì)胞損傷和凋亡中起著關(guān)鍵作用，miR-30c-5p的過表達(dá)可增加細(xì)胞活力，減少心肌細(xì)胞的凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物三七總皂苷干預(yù)的MIRI細(xì)胞中，miR-30c-5p的水平顯著上調(diào)，發(fā)揮了顯著的心臟保護(hù)作用[38]。

4 結(jié)語

近年來，中醫(yī)藥以其多成分、多靶點(diǎn)、安全性高的優(yōu)勢(shì)愈發(fā)受到臨床的重視，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法的結(jié)合使中藥在防治MIRI方面取得了較為顯著的成果。本研究基于WOS數(shù)據(jù)庫對(duì)近10年發(fā)表的中藥防治MIRI的研究進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，結(jié)果顯示近10年中藥防治MIRI的研究愈發(fā)受到關(guān)注。目前的研究者多集中于中國，建議未來應(yīng)加強(qiáng)與國外學(xué)者的合作交流，推動(dòng)中醫(yī)藥國際化進(jìn)程。各個(gè)研究機(jī)構(gòu)更應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)合作，推動(dòng)中藥治療MIRI的研究高質(zhì)量發(fā)展，以推動(dòng)中藥新藥的開發(fā)。現(xiàn)階段，該領(lǐng)域相關(guān)研究多集中于中藥有效成分與中成藥的干預(yù)機(jī)制研究，研究熱點(diǎn)多為細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、線粒體功能障礙或miRNA與MIRI之間的聯(lián)系以及相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控，預(yù)測(cè)未來的研究也會(huì)圍繞于此開展。此外，中藥防治MIRI的科研在現(xiàn)階段多集中于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域，建議未來多開展大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，以期為中藥應(yīng)用于臨床提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。總之，本研究的分析結(jié)果揭示了中醫(yī)藥防治MIRI的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及趨勢(shì)，并羅列出目前研究較多的藥物的具體應(yīng)用情況，可為研究者在該領(lǐng)域深入探索提供參考與借鑒。