李斯 洪雅華 梅宛平

腸內營養(yǎng)（EN）是危重癥患者營養(yǎng)支持的最優(yōu)途徑[1-2]，腸內營養(yǎng)過程中能量不足或過量喂養(yǎng)均會產(chǎn)生不良結局[3]，ESPEN指南中定義熱量不足是能量低于設定目標的70%，過量喂養(yǎng)是指超出規(guī)定目標110%的能量管理[4]。Griffiths[5]認為過量喂養(yǎng)會增加腸內營養(yǎng)重癥患者感染的發(fā)生率，為避免過量喂養(yǎng)，美國營養(yǎng)指南建議接受營養(yǎng)支持的肥胖重癥患者喂養(yǎng)達目標能量的50%～70%即可[6]。腸內營養(yǎng)熱量是否為危重患者改善預后的獨立因素[7]，進行低熱量腸內營養(yǎng)是否對重癥患者有意義，不同的研究結果存在爭議，腸內營養(yǎng)液最佳熱量含量目前并沒有統(tǒng)一標準，本研究對低熱量腸內營養(yǎng)支持在重癥患者中的效果進行Meta分析，為今后臨床實踐和研究提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

文獻納入標準：研究對象為年齡≥18歲且需進行腸內營養(yǎng)的危重癥患者；試驗組采取低于對照組熱量的腸內營養(yǎng)物質；對照組選擇標準熱量或達目標熱量腸內營養(yǎng)支持方式；結局指標為重癥監(jiān)護室（ICU）停留時間、機械通氣時間、感染發(fā)生率、死亡率、胰島素使用量、腸內營養(yǎng)不耐受發(fā)生情況；研究類型為隨機對照實驗（RCT）；檢索語種為中文和英文。文獻排除標準：無法獲得全文、無法進行數(shù)據(jù)轉化、信息數(shù)據(jù)不全的文獻、灰色文獻、會議摘要、新聞簡訊、存在明顯方法學和統(tǒng)計學錯誤的文章。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Medline、Web of Science、PubMed、Embase、CINAHL、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方全文數(shù)據(jù)庫檢索關于低熱量腸內營養(yǎng)應用于危重患者的隨機對照試驗（RCT），檢索時間從建庫至2021年5月，檢索語言為中、英文。檢索方式采用主題詞與自由詞相結合。中文檢索詞包括“危重病人/重癥病人/重癥監(jiān)護病房/ICU”“低熱量/低密度/低熱卡/低卡路里”和“腸內營養(yǎng)/腸內喂養(yǎng)”。英文檢索詞為“hypocaloric*/low-calorie/reduced calorie/low density/”“Enteral nutrition/Tube feeding*”和“Intensive care patient/Critically ill/Critical illness/intensive care units”。并追溯所納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立進行文獻的篩選和資料提取，并將結果交叉核對，將所有檢索到的文獻導入到NoteExpress文獻管理軟件中進行查重并剔除重復文獻，然后閱讀文章題目及摘要去除和主題不符的文章，最后根據(jù)上述納排標準去除不符合的文章，對納入的文獻進行資料提取，資料提取內容包括：作者、地區(qū)、發(fā)表時間、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標。對于存在爭議的文獻由第三方?jīng)Q定是否納入。

1.4 文獻質量評價

由2名研究人員按照Cochrane評價系統(tǒng)指標獨立對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；盲法；結局指標的完整性；選擇性報告；其他偏倚來源。根據(jù)評價結果對文獻進行分級。如果上述6條均滿足評為A級，偏倚風險低；部分符合上述標準為B級，偏倚風險中等；上述條目均不符合標準為 C 級，提示偏倚風險較高。存在評價結果不一致有爭議的文獻由第3名研究員協(xié)同解決。

1.5 統(tǒng)計學方法

將納入的所有文獻導入到RevMan5.4軟件進行Meta分析。計數(shù)資料選擇比值比（OR）作為效應統(tǒng)計量，計量資料選擇均值差（MD）。如果各研究間異質性較?。≒≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行組合分析；若各研究間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），則選擇隨機效應模型進行合并分析，并對異質性較大的結局指標進行敏感性分析，判斷Meta分析結果的穩(wěn)定性。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出284篇文獻，共包括（中文文獻171篇，英文文獻133篇），將所有檢索的相關文獻導入NoteExpress軟件去重，剔除重復文獻156篇，然后瀏覽題目和閱讀摘要去除與主題不相符的文獻91篇，閱讀全文去除研究類型和文題不符的文獻7篇，根據(jù)上述的納入和排除標準刪除不符文獻15篇，最終納入13篇[8-20]文獻，包括11篇英文文獻和2篇中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

本研究最終納入13篇文獻，均為RCT實驗，包括（試驗組1578例，對照組1570例），按照Cochrane質量評價標準對所納入的文獻進行質量評價，評價結果顯示有6篇[8-10,14-16]文章質量等級為A級，7篇[11-13,17-20]文章質量等級為B，納入文獻的基本特征見表1，納入文獻質量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻質量評價

續(xù)表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 lCU住院時間 共有5篇[9-10,14,17-18]文獻的結局指標包含ICU住院時間，各研究間的異質性較大（P＜0.0001，I2=85%），因此選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組與對照組ICU住院時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），結果見圖2。

圖2 ICU住院時間

2.3.2 28 d死亡率 共有10篇[8-13,15-18]文獻的結局指標包括28 d死亡率，各研究間沒有異質性（P=0.98，I2=0%），選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組28 d死亡率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），結果見圖3。

圖3 28 d死亡率

2.3.3 感染發(fā)生率 共有8篇[9-12,16-19]文章的結局指標報告了感染發(fā)生率，各研究間異質性較?。≒=0.12，I2=39%），選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），分析結果見圖4。

圖4 感染發(fā)生率

2.3.4 胰島素使用量 共有5篇[9-10,11,14,17]文獻的結局指標報告了胰島素使用量，各研究間異質性檢驗較大（P=0.004，I2=74%），因此選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組胰島素使用量小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結果見圖5。

圖5 胰島素使用量

2.3.5 腹瀉發(fā)生率 共有6篇[8,11-13,19-20]報告文章的結局指標含有腹瀉發(fā)生率，各研究間存在異質性（P=0.05，I2=55%），故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組腹瀉發(fā)生率小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結果見圖6。

圖6 腹瀉發(fā)生率

2.3.6 胃潴留發(fā)生率 共有5篇[8,12-13,19-20]文獻的結局指標報告了胃潴留發(fā)生率，各研究間存在異質性（P=0.06，I2=56%），故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組胃潴留發(fā)生率小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結果見圖7。

圖7 胃潴留發(fā)生率

2.4 敏感性分析

對異質性較大（I2＞50%）的結局指標進行敏感性分析，結果顯示，ICU住院時間：對文獻逐一排除后異質性仍較大，提示結果穩(wěn)健；胰島素使用量：對納入文獻進行逐一剔除發(fā)現(xiàn)Ma等[17]的文章是異質性的主要來源，剔除此篇文獻后異質性降低（P=0.31，I2=17%）；腹瀉發(fā)生率：對文獻進行逐一剔除后發(fā)現(xiàn)，異質性主要來源于夏焱等[19]和陳瑋等[20]這兩篇文章，去除后腹瀉發(fā)生率（P=0.65，I2=0%）的異質性消失；胃潴留發(fā)生率：異質性來源同腹瀉發(fā)生率，去除后異質性降為零（P=0.44，I2=0%）。

3 討論

3.1 文獻方法質量學評價

本研究共納入13篇文獻，其中質量等級為A的文章有6篇[8-10,14-16]，質量等級為B的文獻有7篇[11-13,17-20]。所納入的研究都是隨機對照實驗（RCT),多采用計算機隨機分配法，隨機方法均為低風險偏倚。提及分配隱藏方法的研究有6篇[8-10,14-16]，其余未說明是否分配隱藏，說明使用盲法的文獻有3篇[8,14-15]，有4篇[17-20]未使用盲法，6篇[9-13,16]不清楚是否采用盲法，有2篇[12-13]文獻的結局資料與前文提出的結局指標不對應，評為高風險偏倚，所有納入文章的基線資料具有可比性，均沒有選擇性報告，本研究納入文獻整體質量尚可。

3.2 低熱量腸內營養(yǎng)不能降低lCU住院時間、28 d死亡率及感染發(fā)生率

本研究合并結果顯示實施低熱量腸內營養(yǎng)對患者的ICU住院時間、28 d死亡率、感染發(fā)生率是沒有影響的，這和Deane等[21]的研究結果相一致，但與早年Caba等[22]與Singer等[23]等研究結果相反，他們的結果均指向低熱量腸內營養(yǎng)可改善住院死亡率、降低ICU住院時間及感染發(fā)生率，并建議允許性熱量不足代替目標熱量的營養(yǎng)支持。有研究認為與熱量攝入相比，對患者感染率、死亡率影響更大的是蛋白質的攝入[24]，在Rugeles等[15]和Zanten等[7]的試驗中也側重蛋白質含量較高的腸內營養(yǎng)更有利于改善患者的結局指標，因為這些試驗只在熱量給予上有差異，蛋白質含量是相同的，所以對患者的ICU住院時間、死亡率、感染發(fā)生率這些結局指標沒有造成太大影響。對于不同的危重患者應該綜合評估給予合適的熱量，而非全部降低腸內營養(yǎng)的熱量，重癥患者在住院早期應循環(huán)漸進的給予熱量和蛋白質，隨著病情的變化對熱量的需求有所改變，應該進行動態(tài)監(jiān)測[25]。多研究[26-27]顯示間接量熱法指導熱量輸送能更加有效地改善危重患者的病情。

3.3 低熱量腸內營養(yǎng)可以降低胰島素使用量和腸內營養(yǎng)不耐受發(fā)生率

本研究合并結果顯示進行低熱量腸內營養(yǎng)可以降低胰島素的使用量和腸內營養(yǎng)不耐受的發(fā)生率，多研究[28]表明攝入低熱量的食物有助于提高胰島素的敏感性、促進葡萄糖的吸收，所含熱量較低的腸內營養(yǎng)液直接影響患者對胰島素的需求量。同時低熱量腸內營養(yǎng)產(chǎn)生的代謝影響較小，這可以減少護理干預降低喂養(yǎng)中斷率，同時低熱量方案所含蛋白質比例增多，在給予時需要較低的輸注速度，這都有益于提高腸內營養(yǎng)的耐受性。

4 小結

本研究對低熱量腸內營養(yǎng)支持在重癥患者中的效果進行Meta分析，結果顯示低熱量腸內營養(yǎng)并不能降低危重患者的ICU住院時間、28 d死亡率及感染發(fā)生率，可以降低胰島素使用量和腸內營養(yǎng)不耐受發(fā)生率。本研究Meta分析的結果基本穩(wěn)定，但仍存在以下局限性：本研究所納入的文章中有2篇[12-13]結局資料與前文不對應、4篇[17-20]沒有采用盲法這可能對研究結果的可靠性存在影響；每個基礎研究納入的研究對象所患疾病病種和病情程度有差異，這可能會導致研究之間存在異質性；患者的結局指標除了受到營養(yǎng)液熱量的影響還與蛋白含量、所使用的藥物等多種因素相關，這可能會使每個納入研究結果的準確性受到影響；檢索策略與檢索語種的限制導致檢索不全面的風險。