杜江濤 李揚(yáng) 歐陽山丹 劉炳震 林珍

中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科，廈門 361000

腹腔感染是指腹腔單個(gè)臟器的感染、腹膜炎及腹腔膿腫等一系列感染性疾病，也是導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者發(fā)生敗血癥的常見原因［1］。由于ICU 重度腹腔感染治療難度大，治療周期較長，選擇適宜的抗菌藥物控制感染病原體為治療重點(diǎn)，其中頭孢哌酮舒巴坦作為治療腹腔感染的常用藥物，由第3 代頭孢菌素頭孢哌酮和廣譜酶抑制劑舒巴坦復(fù)合制成，替加環(huán)素作為廣譜甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，2種藥物單獨(dú)應(yīng)用存在抗菌作用局限問題，而聯(lián)合應(yīng)用是否保證治療效果需深入研究［2］。為此，本次研究對替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療ICU 重度腹腔感染的臨床療效進(jìn)行了探討，選擇2016 年4 月至2021 年4 月期間中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的ICU 重度腹腔感染80例作為研究資料，詳細(xì)報(bào)道如下。

資料與方法

1、一般資料

該次項(xiàng)目內(nèi)，共納入80 例病患，均為中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治患者，因重度腹腔感染就診于我院，因病情嚴(yán)重收治入我院ICU，入院時(shí)間為2016年4月至2021年4月，按簡單隨機(jī)將病患劃入兩組，即：對照組、觀察組，兩組病患數(shù)量各計(jì)40 例。對照組男24例，女16例，年齡40～82（61.45±4.05）歲；原發(fā)疾?。夯撔愿鼓ぱ?5 例，腹腔膿腫11 例，胃腸穿孔6 例，闌尾膿腫8例；病原菌：革蘭陰性菌35例，革蘭陽性菌5例。觀察組男22例，女18例，年齡41～82（61.84±4.11）歲；原發(fā)疾?。夯撔愿鼓ぱ?4 例，腹腔膿腫13 例，胃腸穿孔5 例，闌尾膿腫8例；病原菌：革蘭陰性菌34例，革蘭陽性菌6例。兩組患者之間的年齡分布、性別比率、病原菌分布、原發(fā)疾病情況等基線資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：體溫＞38 ℃或＜36 ℃；ICU 時(shí)間＞72 h，出現(xiàn)腹膜刺激征，超聲或CT 顯示彌漫性或局限性化膿性腹膜炎、腹腔膿腫、胃腸穿孔及闌尾膿腫等，符合美國外科感染學(xué)會及美國感染病學(xué)會《成人及兒童復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的診斷與處理指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］。開始研究前，告知病患本人及家屬項(xiàng)目詳情，均同意并愿意參與項(xiàng)目，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：將其他組織、器官合并存在感染情況者排除，艾滋病和惡性腫瘤放化療后等免疫抑制者、近期接受其他系統(tǒng)抗菌藥物治療者、嚴(yán)重心腦腎等臟器疾病者、本次研究藥物過敏者等。本研究通過中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2、治療方法

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020598，規(guī)格：3.0 g）、替加環(huán)素（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20160471，規(guī)格：50 mg）、氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：江西科倫藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20013130，規(guī)格：100 ml/900 mg）。

2.1、對照組 給予頭孢哌酮舒巴坦3 g 與0.9%氯化鈉注射液100 ml 稀釋后靜脈滴注治療，間隔12 h 給藥1 次。連續(xù)治療2周。

2.2、觀察組 給予頭孢哌酮舒巴坦3 g 與0.9%氯化鈉注射液100 ml 稀釋后靜脈滴注治療，間隔12 h 給藥1 次；替加環(huán)素初次劑量為100 mg，后續(xù)劑量為50 mg，將藥物與250 ml氯化鈉注射液（0.9%）混合，以達(dá)到稀釋藥物的目的，稀釋后通過靜脈滴注的方式給藥，2 次/d。持續(xù)進(jìn)行2 周的給藥治療。

3、觀察指標(biāo)

（1）評價(jià)兩組治療效果：顯效為腹部疼痛、紅腫、感染等癥狀基本消失，影像學(xué)及微生物指標(biāo)正常；有效為癥狀明顯緩解，影像學(xué)及微生物指標(biāo)改善；無效為無變化［4］。治療總有效率=（顯效例+有效例）/總例數(shù)×100%。（2）測定治療前、治療后患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、Toll 樣 受 體（toll-like receptors-4，TLR-4）、Ⅳ型膠原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）表達(dá)，取空腹靜脈血3 ml離心處理，離心15 min，3 000 r/min，取血漿采取日立717 全自動生化分析儀檢測，酶聯(lián)免疫法測定MMP-9，放射免疫法測定Ⅳ-C、流式細(xì)胞術(shù)測定TLR-4。（3）測定治療前、治療后患者炎癥因子水平，取空腹靜脈血3 ml離心處理，離心半徑60 mm，離心15 min，3 000 r/min，分離血清采取日立717 全自動生化分析儀檢測，C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）采取免疫散射比濁法，降鈣素原（procalcitonin，PCT）采取免疫測定夾心法和熒光檢測，白介素-6（interleukin-6，IL-6）采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法。（4）測定治療前、治療后患者T 亞群細(xì)胞水平，取外周血2 ml 加入抗凝劑EDTA，取100 μl 抗凝血加入流式管，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8>+。（5）在對病患以藥物治療的過程中，觀察其不良反應(yīng)情況，從腹痛、腹瀉、惡心等方面展開觀察。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用軟件SPSS 20.0 處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表達(dá)形式為（），組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）的形式表達(dá)，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、兩組病患的藥物治療效果統(tǒng)計(jì)

結(jié)合療效標(biāo)準(zhǔn)，共有67 例患者符合（顯效+有效）標(biāo)準(zhǔn)，其中30 例來自對照組，治療有效率為75.00%（30/40），剩余37 例來自觀察組，治療有效率為92.50%（37/40），觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.500，P=0.033），詳見表1。

表1 兩組腹腔感染患者治療效果比較[例（%）]

2、兩組腹腔感染患者治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較

在給藥治療前，對照組MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平與觀察組水平接近，兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平減少，與治療前有明顯變化，觀察組3 項(xiàng)指標(biāo)水平較對照組更少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較（）

表2 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較（）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療；MMP-9 為基質(zhì)金屬蛋白酶-9，TLR-4 為Toll 樣受體，Ⅳ-C為Ⅳ型膠原；與治療前比較，aP＜0.05

治療后42.53±6.65a 60.11±8.74a 10.124＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40 MMP-9（μg/L）治療前18.22±2.26 18.73±2.42 0.974 0.333治療后5.58±1.02a 8.81±2.06a 8.886＜0.001 TLR-4（%）治療前10.75±1.94 10.78±1.89 0.070 0.944治療后3.54±0.82a 5.56±1.14a 9.097＜0.001Ⅳ-C（μg/L）治療前88.84±12.26 88.08±12.28 0.277 0.782

3、兩組腹腔感染患者治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較

在給藥治療前，對照組CRP、PCT、IL-6 水平與觀察組接近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組CRP、PCT、IL-6 水平有所減少，與治療前比較的變化明顯，對照組在3 項(xiàng)指標(biāo)水平方面與觀察組相比更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較（）

表3 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較（）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療；CRP 為C-反應(yīng)蛋白，PCT 為降鈣素原，IL-6為白介素-6

治療后17.72±3.36 22.25±4.11 5.396＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40 CRP（mg/ml）治療前38.85±8.25 38.77±8.26 0.043 0.965治療后12.25±2.65 18.75±4.51 7.858＜0.001 PCT（μg/L）治療前3.42±0.58 3.40±0.56 0.156 0.875治療后0.78±0.29 1.04±0.32 3.807＜0.001 IL-6（pg/ml）治療前34.15±6.62 34.29±6.25 0.097 0.922

4、兩組T亞群細(xì)胞水平比較

在給藥治療前，對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與觀察組水平接近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組T亞群細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，較治療前的指標(biāo)水平有明顯變化，對照組的3 項(xiàng)指標(biāo)水平較觀察組更少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組腹腔感染患者T亞群細(xì)胞水平比較（%，）

表4 兩組腹腔感染患者T亞群細(xì)胞水平比較（%，）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療；CD為T亞群細(xì)胞

++++組別觀察組對照組t值P值CD3 CD4 CD8CD4+/CD8治療后1.54±0.32 1.23±0.27 4.682＜0.001例數(shù)40 40治療前55.53±6.11 55.62±6.18 0.065 0.947治療后70.22±8.84 64.15±7.42 3.326 0.001治療前29.95±3.63 30.03±3.57 0.099 0.921治療后36.68±4.01 32.23±3.85 5.062＜0.001治療前29.11±3.28 29.18±3.21 0.096 0.923治療后24.15±2.26 26.62±2.76 3.979＜0.001治療前1.02±0.25 1.06±0.28 0.673 0.502

5、兩組患者用藥治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)

用藥治療過程中，共有9 例病患出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中有4 例來自對照組，剩余5 例來自觀察組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.723），詳見表5。

表5 兩組腹腔感染患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

討 論

重度腹腔感染進(jìn)展快，病情復(fù)雜，患者血液動力學(xué)、呼吸、微循環(huán)及代謝紊亂，治療不及時(shí)可導(dǎo)致感染性休克、敗血癥，甚至多器官功能衰竭，病死風(fēng)險(xiǎn)較高［5-7］。頭孢哌酮舒巴坦抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，其作為復(fù)合制劑，頭孢哌酮可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁，舒巴坦可抑制β-內(nèi)酰胺酶，而且不可逆，復(fù)合后可增強(qiáng)抵抗多種β-內(nèi)酰胺酶降解的能力，協(xié)同抗菌活性［8-10］?；颊邔︻^孢哌酮舒巴坦有較好的耐受性，但近年來隨著超廣譜β-內(nèi)酰胺酶病原菌生長，頭孢哌酮舒巴坦應(yīng)用增加，導(dǎo)致頭孢哌酮舒巴坦耐藥性增加，部分患者敏感性降低，難以獲得預(yù)期效果［11-12］。

如今臨床治療重度腹腔感染一般采取抗菌藥物聯(lián)合用藥方式，如替加環(huán)素對多重耐藥菌有較高敏感性，而且半衰期長、用藥劑量小、安全性高，可與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用［13-14］。替加環(huán)素作為第3代四環(huán)素類抗菌藥物，可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，不受四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制的影響，具有廣譜抗菌活性，且不與其他抗菌藥物存在交叉耐藥［15-16］。研究結(jié)果顯示觀察組治療有效率為92.50%，高于對照組75.00%，與楊林［17］結(jié)果“觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的66.67%”基本一致，均證實(shí)采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療可有效緩解腹部癥狀，改善病變，清除細(xì)菌，獲得良好的治療效果。

腹腔感染患者因釋放相關(guān)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致多種炎癥因子水平升高，破壞內(nèi)環(huán)境平衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，病情惡化［18］。TLR-4 作為分布在巨噬細(xì)胞可識別細(xì)菌的模式受體，可激活炎性反應(yīng)，促進(jìn)CRP、PCT、IL-6 等釋放，加重組織和細(xì)胞損傷。TLR-4 可誘導(dǎo)MMP-9 的表達(dá)，MMP-9 作為損傷介質(zhì)，可降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的成分，損傷組織和細(xì)胞［19］。腹腔感染患者體內(nèi)釋放大量MMP-9，繼而導(dǎo)致基底膜主要成分Ⅳ-C 增加，加重內(nèi)膜細(xì)胞損傷及組織水腫。而且MMP-9 對多種炎癥因子有正反饋?zhàn)饔茫烧{(diào)理細(xì)胞因子和趨化因子。因此治療期間需加強(qiáng)上述指標(biāo)監(jiān)測，替加環(huán)素和頭孢哌酮鈉舒巴坦均可起到抗感染、抗炎癥作用，調(diào)控MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 及炎癥因子［20］。治療后，兩組 MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C、CRP、PCT、IL-6顯著降低，觀察組低于對照組，證實(shí)采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療利于機(jī)體炎性細(xì)胞因子清除，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，并調(diào)節(jié)血漿MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表達(dá)，進(jìn)一步控制感染，預(yù)防病情惡化，與王海軍等［21］研究存在一致性。腹腔感染患者炎性反應(yīng)加重，其調(diào)節(jié)的CD4+/CD8+水平明顯降低，機(jī)體免疫功能失衡，免疫細(xì)胞發(fā)揮受到抑制，引發(fā)異常免疫應(yīng)答反應(yīng)［22-24］。替加環(huán)素具有抑制炎癥與調(diào)節(jié)免疫活性作用，用藥后可控制炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫失衡［25-27］。治療后，兩組T 亞群細(xì)胞CD+、3CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，較治療前的指標(biāo)水平有明顯變化，對照組的3 項(xiàng)指標(biāo)水平較觀察組更少，證實(shí)采取替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療可幫助患者改善免疫功能，增強(qiáng)抵抗病原菌能力，利于預(yù)后，與文獻(xiàn)研究結(jié)果存在一致性［28-30］。用藥治療過程中，共有9 例病患出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中有4例來自對照組，剩余5例來自觀察組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。證實(shí)替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療雖然會引起不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低，程度較輕，可聯(lián)合應(yīng)用保證治療安全性。

綜上所述，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療ICU 重度腹腔感染可清除炎癥因子，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，調(diào)控血漿MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，消除癥狀，清除細(xì)菌，獲得良好的療效，而且聯(lián)合用藥安全性高，值得推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突