李秋呈，李 琪，2，3，賈盼紅，李少寧，熊曉嫚，周向東，2，3

（1. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?570102；2. 急救與創(chuàng)傷研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南?？?571199；3. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院海島急救醫(yī)學(xué)創(chuàng)新單元 2019RU013，海南?？?571199）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由各種因素引起的以肺泡、毛細(xì)血管通透性增加為基礎(chǔ)，導(dǎo)致肺泡水腫伴大量炎癥細(xì)胞浸潤，繼而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥的一組綜合征，其病死率可高達(dá)50%［1］。ALI 病因復(fù)雜，包括感染因素（如細(xì)菌、病毒）和非感染因素（如急性胰腺炎、吸入有害氣體），ALI 目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以探究ALI 發(fā)病機(jī)制迫在眉睫。目前主要治療方案包括糖皮質(zhì)激素抗炎、機(jī)械通氣改善氧飽和度等。自噬在動(dòng)物細(xì)胞中扮演著不同的生理及病理作用［2］。研究表明調(diào)節(jié)自噬可以減輕ALI，提示自噬可能成為ALI 治療新靶點(diǎn)［3］，但自噬在不同病因引起ALI 中的作用不盡相同。

1 自噬及其相關(guān)機(jī)制

自噬是細(xì)胞分解代謝過程中，通過溶酶體介導(dǎo)清除胞質(zhì)中缺陷、受損細(xì)胞器、變性蛋白質(zhì)及病原體等，有利于細(xì)胞正常功能的運(yùn)行及穩(wěn)態(tài)的維持，亦是機(jī)體的防御、應(yīng)激調(diào)控機(jī)制［4］。自噬根據(jù)溶酶體進(jìn)入途徑不同分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬3 種類型［3］。巨自噬也稱自噬，與ALI 關(guān)系最為密切。自噬主要包含5 個(gè)部分［5］：（1）自噬過程的啟動(dòng)（吞噬細(xì)胞膜誘導(dǎo)）；（2）吞噬泡形成；（3）自噬體延伸、成熟；（4）吞噬-溶酶體復(fù)合體的融合；（5）吞噬物的降解，以上過程是由自噬相關(guān)基因（ATG）調(diào)控形成自噬相關(guān)蛋白家族（ATGs）介導(dǎo)完成。目前在酵母遺傳學(xué)中發(fā)現(xiàn)有超過30 種自噬相關(guān)基因，在哺乳動(dòng)物中鑒定出11 個(gè)相關(guān)基因［6］。Mercer 等［7］通過分子角度對自噬的變化過程進(jìn)行了詳細(xì)闡釋。與自噬調(diào)控過程明顯相關(guān)的ATGs 主要分為4 大類［8，9］：（1）Atg1/unc-51 樣激酶起始復(fù)合物（ULK1），包括ULK1、ATG1（酵母）和Atg101，哺乳動(dòng)物中通過ULK1 作用于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）調(diào)節(jié)自噬啟動(dòng)；（2）Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶成核復(fù)合物，包括Atg18/Atg2 復(fù)合物、PI3KC3、Vps34、Beclin-1 和Atg6，其參與吞噬泡核心的形成；（3）微管相關(guān)蛋白輕鏈3 和兩種泛素類復(fù)合物（LC3/ATG8、Atg5-Atg16L1-ATG12），參與自噬體延伸；（4）跨膜相關(guān)蛋白（ATG9、Atg18、WIPI-1 和VMP1）調(diào)控自噬體成熟。形成的自噬體與溶酶體融合，結(jié)合產(chǎn)生自噬溶酶體復(fù)合物，通過蛋白水解酶分解包繞的物質(zhì)，有效成分再次重吸收利用。自噬的激活依賴于mTOR 與ULK1 復(fù)合物解離。自噬調(diào)控途徑包含以下3 個(gè)途徑：（1）mTOR 途徑：該途徑通過mTOR抑制Atg1 募集Atg13、Atg17 從而抑制自噬，mTOR是自噬誘導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，雷帕霉素是常用的mTOR 抑制劑，通過抑制mTOR 位點(diǎn)的激活，可調(diào)控自噬強(qiáng)度［10，11］；（2）由Atg6/Beclin-1 介導(dǎo)途徑：其與Ⅲ類PI3K Vps34 形成復(fù)合物，Vps34 是3-甲基腺嘌呤藥物抑制劑靶點(diǎn)，同時(shí)Beclin-1 是自噬和細(xì)胞凋亡途徑之間的重要接口，抗凋亡蛋白Bcl-2 及Bcl-XL 結(jié)合Beclin-1 可抑制自噬［12］；（3）兩個(gè)泛素樣結(jié)合過程途徑：Atg7 和Atg10 介導(dǎo)Atg12 與Atg5/19的結(jié)合，隨后與Atg16/20 相互作用，第2 個(gè)關(guān)鍵的共軛反應(yīng)涉及Atg8 或微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）［13］。

2 自噬在感染性因素所致ALI 中的作用

2.1 銅綠假單胞菌（PA）感染所致的ALI

PA 是一種機(jī)會(huì)致病性革蘭陰性桿菌，且是細(xì)胞外病原體。膜聯(lián)蛋白家族成員Annexin A2（AnxA2）在多種細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞）中表達(dá)，AnxA2 在非小細(xì)胞肺癌，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和慢性炎性疾病等肺部疾病中發(fā)揮多種作用，同時(shí)參與多種細(xì)胞的功能表達(dá)；抑制AnxA2 活性，腹膜巨噬細(xì)胞的吞噬能力降低，提示AnxA2 參與巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用和EGFR 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［14，15］。使用野生型小鼠與AnxA2-/-小鼠比較發(fā)現(xiàn)，PA 感染后AnxA2-/-小鼠的存活率降低，炎癥反應(yīng)更加明顯，肺實(shí)質(zhì)損傷更加嚴(yán)重［16］。IFNγ 與銅綠假單胞菌感染相關(guān)，通過使用IFN-γ 預(yù)處理細(xì)胞可以增強(qiáng)自噬，導(dǎo)致細(xì)菌存活率降低，但當(dāng)敲除Beclin-1 的表達(dá)后，細(xì)菌清除率減少，提示抑制自噬可減弱肺巨噬細(xì)胞（AMs）殺傷功能［17］。PA 誘導(dǎo)的自噬作用由AnxA2-Akt1-mTOR-ULK1/2 和Beclin-1-ATG7-ATG5 信號通路介導(dǎo)［17，18］。近年研究示，PA 激活Toll 樣受體2（TLR2）通過Src 激酶Lyn 介導(dǎo)AMs 的異種吞噬降解，同時(shí)Wnt5A-Rac1-Disheveled 通路也被用于誘導(dǎo)AMs 的異種吞噬［19，20］。由此可知，PA 感染引起ALI 時(shí)，上調(diào)自噬有利于細(xì)菌清除，減輕肺部炎癥反應(yīng)，對機(jī)體有保護(hù)性作用，AnxA2基因表達(dá)、Beclin-1-ATG7-ATG信號通路活化、TLR2 激活等參與了PA 感染啟動(dòng)自噬的過程。

2.2 H1N1 病毒感染所致的ALI

研究報(bào)道H1N1 病毒感染會(huì)促進(jìn)circular RNA GATA Zinc Finger Do-main Containing 2A（circ-GATAD2A）的表達(dá)，circ-GATAD2A 的形成通過抑制自噬促進(jìn)病毒復(fù)制；敲除Vps34基因，抑制Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶成核復(fù)合物的形成，亦可促進(jìn)病毒復(fù)制，加重肺損傷［21］。上皮細(xì)胞感染甲型流感病毒后，人肺上皮細(xì)胞中Atg8/LC3-Ⅱ自噬標(biāo)記物明顯增加，流感病毒感染抑制自噬體與酸化LAMP1溶酶體的融合，從而阻止了自噬底物的降解；病毒M2 蛋白以Atg6/Beclin-1 為靶點(diǎn)，干擾Atg6/Beclin-1 和PI-3 激酶復(fù)合物結(jié)合，并通過與LC3 之間的相互作用抑制自噬體與溶酶體融合，阻斷自噬體的降解，自噬下調(diào)導(dǎo)致病毒感染的肺組織細(xì)胞死亡和病毒釋放增加［22］?，F(xiàn)今治療藥物如奧司他韋等，研究表明［23］奧司他韋可通過誘導(dǎo)H1N1 病毒自噬，達(dá)到清除病毒目的。以上提示H1N1 感染引起ALI 機(jī)制與自噬功能減弱相關(guān)，上調(diào)自噬表達(dá)可提高機(jī)體對病毒清除能力，減少病毒釋放，達(dá)到治療H1N1 引起ALI 的作用。

2.3 H5N1 病毒感染所致的ALI

H5N1 通過TAK1-MKK4 途徑誘導(dǎo)JNK 磷酸化，進(jìn)一步磷酸化Bcl-2 后促進(jìn)Bcl-2-Beclin1 復(fù)合體解離，JNK 信號通路的激活可上調(diào)自噬水平，促進(jìn)病毒復(fù)制［24］。研究發(fā)現(xiàn)，H5N1 病毒亦可通過活化Akt-TSC2-mTOR 信號通路調(diào)節(jié)自噬，感染病毒時(shí)人肺A549 細(xì)胞自噬標(biāo)志分子LC3-Ⅱ表達(dá)增多，使用3-MA 和Atg5siRNA 抑制細(xì)胞自噬時(shí)，可提高A549 細(xì)胞活力，減輕肺損傷［25］。禽流感病毒可導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞自噬性死亡，其誘導(dǎo)自噬死亡可能通過激酶AKT、腫瘤抑制蛋白TSC2 和mTOR 靶點(diǎn)等途徑，通過特異性的自噬抑制劑能夠緩解H5N1 引起的細(xì)胞自噬性死亡以及小鼠的急性肺損傷［25，26］。上述研究提示自噬水平與病毒復(fù)制呈正相關(guān)關(guān)系，過度自噬與ALI 密切相關(guān)，下調(diào)自噬表達(dá)可抑制病毒復(fù)制，減輕肺損傷。但部分研究表明特定方式誘導(dǎo)自噬能夠抑制甲型流感病毒復(fù)制，如Tu 延伸因子（TUFM）可以作為抑制禽流感病毒在人體細(xì)胞中復(fù)制的宿主限制因子，與NLRX1 相互作用增強(qiáng)自噬，通過介導(dǎo)自噬作用阻止禽流感病毒在人體細(xì)胞中的復(fù)制［27］。

2.4 新型冠狀病毒（COVID-19）感染所致的ALI

新型冠狀病毒屬βCoV，新型冠狀病毒引起ALI 的形成是患者死亡的主要原因。研究證實(shí)βCoV 通過NSP6（非結(jié)構(gòu)蛋白6）在感染細(xì)胞中誘導(dǎo)ATG5 依賴性自噬體的形成，并通過自噬體的雙膜囊泡（DMV）進(jìn)行復(fù)制［28，29］。對COVID-19 基因組序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NSP6基因突變，其作為一種多通路跨膜蛋白，表面有多個(gè)苯丙氨酸殘基，通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜相結(jié)合，破壞自噬體對病毒的降解，同時(shí)NSP6基因表達(dá)對自噬體的形成有誘導(dǎo)作用［30］。在病毒感染時(shí)，未折疊蛋白（UPR）可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累被激活，其作為病毒蛋白來源，參與雙膜囊泡形成并協(xié)助病毒復(fù)制，此外UPR 和自噬相互關(guān)聯(lián)，誘導(dǎo)UPR 可促進(jìn)自噬，因此COVID-19 感染可能通過UPR 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬［31，32］。自噬抑制劑阻止自噬體與溶酶體融合，抑制自噬通量進(jìn)而上調(diào)自噬體的積累，自噬體可誘導(dǎo)病毒感染細(xì)胞的凋亡，并擾亂病毒復(fù)制周期，當(dāng)病毒感染期間存在自噬抑制劑時(shí)，多個(gè)過程的干擾可對病毒的復(fù)制進(jìn)行遏制；結(jié)合氯喹作為抗病毒藥物的作用機(jī)制，表明這些自噬抑制劑可能會(huì)中斷病毒生命周期的早期步驟，即病毒與溶酶體的融合，從而減少病毒復(fù)制并保護(hù)細(xì)胞免受病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［33］。綜上，新型冠狀病毒上調(diào)自噬為其復(fù)制提供基礎(chǔ)，加速細(xì)胞死亡，加重肺組織細(xì)胞損傷，抑制自噬可能作為治療新型冠狀病毒的方案之一，不過還需要更多的研究來闡明這些自噬抑制劑與COVID-19 的確切作用機(jī)制以及在病毒生命周期不同階段的影響。

2.5 脂多糖（LPS）所致的ALI

LPS 是一種病原體相關(guān)分子模式（PAMP），能夠識別細(xì)菌入侵并激活先天免疫系統(tǒng)。LPS 刺激可調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞、肺內(nèi)皮細(xì)胞和AMs 的自噬，Atg4b 缺乏小鼠，經(jīng)LPS 刺激后ATF3 活性減弱，肺對LPS 介導(dǎo)的損傷敏感性增加；LPS 可增加肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，加重炎癥滲出，這是引起ALI臨床表現(xiàn)的原因之一，使用siATG5、siATG7 或氯喹抑制自噬后，可顯著增加肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，加重LPS 誘導(dǎo)的小鼠肺損傷，提示自噬在LPS誘導(dǎo)的肺損傷中具有保護(hù)作用［34，35］。研究報(bào)道TLR4或MYD88基因敲除小鼠，可有效地降低LPS誘導(dǎo)的MTOR 激活，并增強(qiáng)自噬相關(guān)標(biāo)志物L(fēng)C3B，且研表明MTOR 正調(diào)控細(xì)胞NF-κB 的激活，提示LPS 可通過激活TLR4/MYD88-MTORNF-κB 信號通路抑制自噬，并調(diào)節(jié)炎癥因子釋放［36］。同時(shí)AMPK 是mTOR 的抑制劑和自噬激活劑，AMPK 通過磷酸化TSC2（mTOR 抑制劑）抑制mTOR 的激活，從而阻止ULK1 的抑制性磷酸化并促進(jìn)自噬表達(dá)，LPS 誘導(dǎo)AMPK 失活從而導(dǎo)致mTOR 活化增強(qiáng)、ULK1 活性降低，使自噬受到抑制［37］。

鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（CaMK）是一個(gè)對細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度敏感的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，CaMKKβ 可作為AMP 激酶的上游激酶，并通過Bcl-2 上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而調(diào)節(jié)自噬；激活的CaMKIα 可磷酸化AMPK，形成CaMKIα-AMPKATG7 復(fù)合物，該信號通路介導(dǎo)的自噬顯著減弱了LPS 誘導(dǎo)的肺中性粒細(xì)胞炎癥［38］。脂毒素（Lipoxins，LXs）是由免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）合成的內(nèi)源性脂質(zhì)，具有抗炎和促分解作用，肺微環(huán)境中LXs 的增加促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬/清除，具有抗炎和促分解雙重作用；研究發(fā)現(xiàn)BML-111（脂蛋白A4 受體激動(dòng)劑）通過MAPK 刺激AMs 的自噬并抑制凋亡，減輕ALI 相關(guān)的炎癥和組織損傷［39］。綜上所述，在LPS 引起的ALI 中，自噬作為一種防御、應(yīng)激機(jī)制，有利于維持肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減輕炎癥反應(yīng)，改善肺水腫癥狀，延長存活時(shí)間。適度增加自噬可作為LPS 誘導(dǎo)ALI 的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

不過在部分研究中利用3-MA 抑制自噬后LPS誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥反應(yīng)被顯著抑制；LPS 激發(fā)自噬促進(jìn)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排和VE 鈣黏蛋白裂解進(jìn)而破壞肺血屏障功能，抑制自噬可阻止VE 鈣黏蛋白的分解而減輕屏障功能障礙，并改善LPS 作用后的肺血管損傷；研究證實(shí)敲除Atg5基因小鼠可通過減弱LPS 對中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)容物的釋放誘導(dǎo)，減輕炎性因子對肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞以及炎癥反應(yīng)，從而減輕ALI［40］。研究表明通過抑制p38 MAPK 活化及TLR4/NF-κB 信號通過激活，可下調(diào)自噬作用并減輕炎性因子水平，改善肺功能［41，42］。分析其原因?yàn)長PS 可促進(jìn)中性粒細(xì)胞過度自噬，刺激顆粒內(nèi)容物釋放，增加肺微血管通透性，使用3-MA 處理能抑制TLR4/NF-κB、p38 MAPK 激活，減輕ALI，表明過度自噬亦是LPS 引起ALI 的機(jī)制之一。

2.6 膿毒血癥所致的ALI

在盲腸結(jié)扎穿刺誘導(dǎo)的膿毒血癥小鼠模型中，膿毒血癥小鼠肺部的LC3-Ⅱ、ATG5 和ATG7 水平下調(diào)，這表明膿毒血癥可能抑制自噬；使用雷帕霉素或活化蛋白C（APC）刺激自噬可減少炎癥和減輕肺損傷，提示上調(diào)APC 自噬可成為治療膿毒血癥的潛在靶點(diǎn)［43］。研究發(fā)現(xiàn)低生理劑量的一氧化碳（CO）可通過增強(qiáng)肺上皮細(xì)胞中Beclin-1 依賴的自噬過程，從而提高膿毒血癥小鼠的存活率，而敲除Beclin-1基因小鼠CO 對膿毒血癥保護(hù)作用減弱［44］。部分研究發(fā)現(xiàn)膿毒血癥小鼠肺部的LC3-Ⅱ水平顯著升高；與野生型小鼠比較，高表達(dá)LC3基因的小鼠表現(xiàn)出加速自噬體與溶酶體的融合，并在CLP 后存活時(shí)間延長，研究得出自噬在膿毒血癥中的作用可能與自噬通量有關(guān)：自噬通量的保存對膿毒癥有細(xì)胞保護(hù)作用，而自噬通量受損導(dǎo)致的自噬體積累可能是膿毒血癥晚期肺損傷的原因之一［45］。綜上，自噬在膿毒血癥引起的ALI 中起保護(hù)作用，適當(dāng)調(diào)節(jié)自噬可有效減輕膿毒血癥性肺損傷。

2.7 炎癥小體與自噬

炎癥小體是一類由細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體（PRRs）即NOD 樣受體（NLRs），包括危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）和致病原相關(guān)分子模式（PAMPs），集合成的大分子復(fù)合物［46］。在細(xì)菌、病毒、真菌等微生物感染及二氧化硅、石棉等微小有毒顆粒的刺激下可激活NLRP3［47］。NLRP3 被啟動(dòng)激活后，裝配完成的NLRP3 炎癥小體可以分裂無活性的caspase-1 成有活性的caspase-1，激活的caspase-1 可以將pro-IL-1β 及pro-IL-18 剪切成有活性的IL-1β 和IL-18，并釋放到細(xì)胞外［48］。IL-1β 及IL-18 可刺激炎癥因子產(chǎn)生、調(diào)控巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞積聚，并引發(fā)炎癥的“瀑布效應(yīng)”損傷肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡通透性增加增加肺水腫發(fā)生率。

病原體感染及其相關(guān)產(chǎn)物可引起體內(nèi)炎癥小體的激活，失控的炎癥反應(yīng)與急性肺損傷密切相關(guān)。LPS、膿毒血癥致ALI 血漿中高表達(dá)caspase-1、IL-1β 及IL-18，提示LPS/膿毒血癥可引起依賴caspase-1 的炎癥小體途徑被激活，而且循環(huán)中IL-18 的增加與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)；同時(shí)LPS 可通過NF-κB 信號通路上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的IL-1RI 的表達(dá)，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞的焦亡并加重肺部炎癥［49，50］。NLRP3 炎癥小體一方面可刺激炎性因子釋放、另一方面可激活巨噬細(xì)胞加重肺損傷。在LPS 誘導(dǎo)ALI 發(fā)生中，自噬缺陷小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)大量異常線粒體聚集，激活NLRP3 炎癥小體，小鼠死亡率增加；Atg7基因敲除小鼠及自噬蛋白Atg16l1缺陷小鼠與野生型小鼠比較，其體內(nèi)NLRP3 炎癥小體被激活，IL-1β、IL-18 表達(dá)增加，提示自噬可通過調(diào)節(jié)炎癥小體活性，減少炎性因子釋放［51］。受損線粒體DNA 是激活炎癥小體主要因素之一，lc3b-/-或Beclinl+/-巨噬細(xì)胞易聚集生理異常的線粒體，并產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），在LPS 作用后線粒體容易發(fā)生更嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙，刺激炎癥小體激活及炎性介質(zhì)釋放，提示自噬通過清除誘導(dǎo)炎癥小體活化成分而抑制其激活［52］。由此可見，病原體感染可引起炎癥小體活化，促進(jìn)炎癥因子釋放甚至引發(fā)“炎癥瀑布效應(yīng)”，增強(qiáng)自噬可清除激活炎癥小體活化成分，減輕炎癥反應(yīng)對肺組織細(xì)胞損害。

3 自噬在非感染性因素所致ALI 中的作用

3.1 氯氣（Cl2）所致的ALI

Cl2暴露于肺上皮細(xì)胞可導(dǎo)致線粒體功能障礙和ROS 積聚，這可能是肺損傷的主要原因［53］。研究顯示Cl2可促進(jìn)線粒體超氧化物形成，進(jìn)而影響線粒體耗氧量、膜電位和糖酵解，并抑制線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中的復(fù)合物活性；Cl2干預(yù)細(xì)胞后其自噬標(biāo)志物L(fēng)C3。

BII 水平升高，p62 蛋白水平降低，p62 水平的降低被認(rèn)為是自噬的表現(xiàn)，使用自噬激活劑（海藻糖）干預(yù)Cl2暴露后的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其線粒體呼吸功能得到改善；相反利用3-MA 處理暴露Cl2后的細(xì)胞可進(jìn)一步出現(xiàn)生物功能障礙［54］。這些結(jié)果表明，Cl2暴露導(dǎo)致自噬增加，而自噬在Cl2誘導(dǎo)的肺損傷中具有保護(hù)作用，適當(dāng)增強(qiáng)自噬對Cl2引起的ALI 起到保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)自噬防止線粒體損傷、減少炎癥和改善Cl2毒性。

3.2 急性胰腺炎（AP）所致的ALI

AP 通過激活TLR4/NF-κB 信號通路，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎性因子釋放，進(jìn)一步募集炎癥細(xì)胞及促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，全身炎癥反應(yīng)是急性胰腺炎病理特征，亦是導(dǎo)致ALI 的主要原因［55］。Diakopoulos 等［56］通過Atg5基因缺失小鼠發(fā)現(xiàn)，正常自噬在維持胰腺穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用；異常自噬是引起AP 病理損傷的關(guān)鍵點(diǎn)，AP 期間會(huì)導(dǎo)致自噬通量受損，大量自噬小體聚集活化胰蛋白酶原，提示AP 與自噬通量受損密切相關(guān)［57］。AP 期間產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子作用于Toll 樣受體，活化NF-κB 信號通路，級聯(lián)產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致局部或全身爆發(fā)性炎癥反應(yīng)；自噬功能受損，對炎性介質(zhì)清除能力顯著減弱，并進(jìn)一步激活炎癥小體加重炎癥反應(yīng)損害組織細(xì)胞；敲除Beclin-1 的小鼠NF-κB 活化程度和TNF-α 生成均較野生型小鼠增加［58］。同時(shí)自噬受損時(shí)p62 得不到及時(shí)降解，p62可進(jìn)一步引起NF-κB 活化，釋放大量炎癥因子，加重組織損傷。綜上，急性胰腺炎與異常自噬息息相關(guān)，并通過激活TLR4/NF-κB 信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)加重肺組織損傷，但自噬功能受損與AP 之間的因果關(guān)系尚未明確，提示可能通過調(diào)節(jié)異常自噬，進(jìn)而抑制NF-κB 通路激活達(dá)到治療AP 致ALI 的目的。

4 展望

目前關(guān)于自噬在ALI 中作用的研究已取得較大進(jìn)展，且在不同模式ALI 中自噬發(fā)揮不同的作用，但其具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。ALI 起病迅速，病情兇險(xiǎn)，目前尚缺乏針對ALI 的確切有效療法，以抑制或激活自噬為治療手段對多種因素致ALI 起到積極作用，同時(shí)抑制自噬可能為有效治療新型冠狀病毒提供新思路。目前關(guān)于自噬研究大多基于細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將上述治療手段轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用尚需漫長探索。未來研究需探索自噬在人體表達(dá)程度的特異標(biāo)志物，為實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)自噬表達(dá)達(dá)到治療疾病目的提供基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)度說明

李秋呈：收集相關(guān)文獻(xiàn)及論文書寫；周向東：文章項(xiàng)目構(gòu)思及審核；其余作者參與文獻(xiàn)收集、分析。