張繼紅，李素領，馮蕾心，趙玥，陳詩，李淑娣，王振

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

肝性腦病是由肝功能不全和(或)門靜脈-體循環(huán)分流障礙引起的不同程度的神經(jīng)精神異常綜合征[1]，多與肝硬化、急性肝功能衰竭、門靜脈-體循環(huán)分流相關。國內外研究發(fā)現(xiàn)，約30%～45%的肝硬化患者在發(fā)病過程中并發(fā)顯性肝性腦病，經(jīng)頸靜脈肝內門-體分流術治療的患者發(fā)病率更高[2-3]。肝性腦病的病理基礎復雜，涉及多學科，其發(fā)病機制尚未明確。除了常見的氨中毒學說，炎性細胞因子、神經(jīng)類固醇、內源性苯二氮類藥物、膽汁酸、錳等介質均可能參與肝性腦病的發(fā)生。目前，臨床上治療肝性腦病的藥物主要是乳果糖和利福昔明[4]，部分患者會產(chǎn)生胃腸道反應、營養(yǎng)吸收障礙等不良反應，加重基礎疾病的負擔。越來越多的研究表明，自腸-肝軸理論提出以來，其在肝性腦病的生理病理過程中起到了不可忽視的作用[5-6]。尤其是近年來，肝性腦病的新興療法(益生菌、糞菌移植等)多作用于腸道，更加有力地佐證了這一觀點[6]。現(xiàn)從腸-肝軸角度探討中西醫(yī)體系下腸、肝的相互作用及其與肝性腦病發(fā)病的相關性，以期為臨床預防和治療肝性腦病提供新的思路和方法。

1 腸-肝軸現(xiàn)代醫(yī)學概述

自1998年Marshall首次提出腸-肝軸的概念后[7]，其內涵不斷被豐富完善，為研究肝臟疾病的發(fā)病機制開拓了思路。Albillos等[8]將腸-肝軸定義為腸道及其微生物群和肝臟之間的雙向關系，是飲食、遺傳及環(huán)境因素相互作用的結果。腸道和肝臟共同起源于前腸內胚層[9]，在解剖和功能上關系密切。一方面，肝臟通過膽道釋放膽汁酸和生物活性介質與腸道關聯(lián)；另一方面，腸道內的宿主和微生物代謝內外源性物質及其產(chǎn)物，通過門靜脈輸送到肝臟，并影響肝功能[10]。肝門靜脈不僅供給肝臟75%的血液供應，還攜帶移位的腸道菌群及其產(chǎn)物，為肝臟提供廣泛抗原，肝臟免疫系統(tǒng)必須保持耐受性，阻止致病菌進入體循環(huán)[11]。若機體持續(xù)過量飲酒、高脂飲食等，會導致腸道黏膜屏障被破壞，腸道通透性提高，促使腸道菌群和內毒素進入門靜脈[12]，激活肝臟免疫Kupffer細胞，釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等大量炎性因子，不僅會引起肝損傷，甚至會入腦，影響更多遠隔器官。反之亦然，若肝硬化患者合成免疫蛋白的能力下降，膽汁酸分泌減少，胃腸蠕動減弱，胃內pH升高，也會導致腸道菌群失調，從而影響腸黏膜屏障功能。參與組成腸道屏障的腸道菌群和膽汁酸緊密聯(lián)系且互相調節(jié)，是維持腸-肝軸穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。腸、肝之間以門靜脈為橋梁，通過腸道菌群等相互作用、雙向影響，任何一個環(huán)節(jié)失衡，均可能誘使肝性腦病等肝病的發(fā)生。

2 基于腸-肝軸的肝性腦病可能發(fā)病機制

隨著新一代測序技術的發(fā)展應用，已發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道菌群及腸道微環(huán)境的改變與肝性腦病的發(fā)生密切相關[13]。Yildiz等[14]研究證實，肝性腦病患者與正常人群相比或自身發(fā)病前后相比，腸道菌群有明顯改變。臨床上，以腸道菌群為調控機制的治療策略在緩解肝性腦病患者癥狀及改善預后方面也取得了一定的進展。國外一項薈萃分析表明，益生菌通過糾正肝細胞炎癥及改善大腦認知功能可有效降低肝性腦病的發(fā)生[15]。基于腸-肝-腦軸的綜合治療策略可延緩肝性腦病患者的認知行為障礙[16]。研究發(fā)現(xiàn)，除了腸道菌群自身以外，其代謝產(chǎn)物膽汁酸、脂多糖等在肝性腦病的發(fā)病中也起到了助推作用[17]。

2.1 腸道菌群組成失調與代謝紊亂人體腸道內寄生著從幼兒時期就基本穩(wěn)定的100萬億甚至更多的微生物[18]，隨著飲食習慣及環(huán)境改變，菌群分布結構日趨完善。所謂“人體的第二個大腦”，腸道菌群在營養(yǎng)物質及毒素的吸收代謝、免疫調節(jié)、防御感染等方面具有不可替代的作用。腸道菌群組成發(fā)生改變或代謝產(chǎn)物紊亂，會誘發(fā)不同系統(tǒng)的疾病。其中，專性厭氧菌豐度降低，需氧菌及兼性厭氧菌豐度相對增高是肝硬化患者腸道菌群失調的主要特征[19]。腸道菌群通過調節(jié)腸上皮緊密連接蛋白的表達從而影響腸道屏障及血腦屏障通透性[20]，與健康宿主保持穩(wěn)定的共生關系。當各種致病因素作用于人體，作為與外源性物質接觸的第一道防線，腸黏膜首當其沖。腸上皮細胞通過微絨毛、緊密連接和抗菌肽的產(chǎn)生來維持屏障完整性[21]。腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)是腸-腦軸的重要溝通途徑，腸道菌群通過ENS影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要涉及神經(jīng)發(fā)生、髓鞘形成、膠質細胞功能、突觸修剪和血腦屏障通透性[22-26]。若腸黏膜屏障受損，病理性菌群移位，引起外周循環(huán)中氨、脂多糖、吲哚等腸源性毒素濃度升高，破壞血腦屏障，傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，會加重神經(jīng)炎癥和腦組織水腫，導致患者神經(jīng)認知功能和精神心理障礙[27-29]，此為腸道菌群失調誘發(fā)肝性腦病的關鍵機制。例如，寡養(yǎng)單胞菌和甲基桿菌轉移到外周血液系統(tǒng)會增加肝性腦病的患病風險[30]。Bajaj等[31]研究發(fā)現(xiàn)，顯性肝性腦病患者與未出現(xiàn)肝性腦病的肝硬化患者相比，結腸黏膜的原生菌減少而致病菌增多，影響患者認知功能。Zhang等[32]研究表明，相較于無認知功能障礙的肝硬化患者，肝性腦病患者腸道中唾液鏈球菌豐度顯著增高。

假性神經(jīng)遞質產(chǎn)生是肝性腦病的另一重要發(fā)病機制。Yano等[33]研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌、鏈球菌在色氨酸代謝過程中合成5-羥色胺(5-hydroxytryp-tamine，5-HT)等抑制性神經(jīng)遞質。肝硬化患者腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)遞質如5-HT、吲哚和谷氨酰胺等與肝性腦病有密切關系[34-35]。以上數(shù)據(jù)進一步證明，人體腸道菌群影響大腦認知行為功能，其組成和代謝紊亂與肝性腦病的發(fā)病存在緊密的內在關聯(lián)，但它并不是孤立的個體，而是與其他相關機制共同導致肝性腦病的發(fā)生。

2.2 膽汁酸穩(wěn)態(tài)失衡膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，用于吸收和運輸脂肪、維生素等營養(yǎng)物質[36]。膽汁酸的組成受腸道菌群新陳代謝的調節(jié)。腸道菌群通過生物轉化反應與膽汁酸相互作用，影響膽汁酸的疏水性、毒性和調節(jié)功能[37]。當肝功能受損，腸-肝軸失衡，膽汁酸合成減少，也會引起腸道菌群紊亂[38]。較低水平的膽汁酸有利于腸道菌群中革蘭氏陰性菌的增加，其中包括許多潛在病原體[39]。膽汁酸是腸道屏障的重要組成部分，不僅在腸道菌群的選擇上發(fā)揮關鍵作用，而且可通過激活巨噬細胞、樹突狀細胞、NKT細胞中的膽汁酸激活受體，調節(jié)肝臟和腸道的免疫狀態(tài)[40-42]。腸道菌群移位誘發(fā)的炎癥反應可通過影響膽固醇7-羥化酶抑制合成膽汁酸，促進紫單胞菌科和腸桿菌科等致病菌的過度生長，進一步損傷肝功能[43-44]。膽汁酸的腸肝循環(huán)在腸-肝軸中起著至關重要的作用，影響人體代謝和免疫功能，易誘發(fā)肝臟和腸道疾病[45]。Weiss等[46]研究發(fā)現(xiàn)，肝性腦病患者腦脊液中存在更高濃度的膽汁酸，提示循環(huán)膽汁酸可能與肝性腦病的發(fā)病有內在關聯(lián)。腦膽汁酸調控鞘氨醇-1-磷酸鹽受體2信號，促進肝性腦病神經(jīng)炎癥反應，引起小膠質細胞激活和趨化因子CCL2表達增加，最終影響血腦屏障通透性[47]。Jia等[48]研究認為，中樞與外周的膽汁酸、膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡可能是腸道菌群誘發(fā)肝性腦病的重要途徑。

膽汁酸具有防止腸道菌群過度生長和維持腸上皮屏障完整性的抗菌特性，但膽汁酸和腸道菌群如何相互作用及其在肝性腦病發(fā)病中的具體機制尚不明確，可能與法尼酯 X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激活有關，仍需進一步探索。

2.3 脂多糖誘導炎癥反應增強脂多糖是革蘭陰性菌外膜上的關鍵成分，也是細菌內毒素的主要成分。脂多糖可與革蘭陽性菌產(chǎn)生的脂磷壁酸結合，激活肝臟Toll樣受體-4(Toll-like receptors4，TLR-4)，進一步觸發(fā)核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)炎癥信號通路，誘導炎性細胞因子IL-1β、IL-18的產(chǎn)生與釋放[49]。研究發(fā)現(xiàn)，TLR-4通過脂多糖共受體CD14、MD-2激活肝星狀細胞，導致肝纖維化，甚至肝硬化[50]。此外，大量脂多糖結合腦血管內皮細胞膜受體，包括TLR-2、TLR-4和CD14等，可增加血腦屏障通透性和神經(jīng)炎癥，破壞免疫功能，導致細菌代謝物迅速進入大腦，從而促進肝性腦病的發(fā)生[51-53]。李正民等[54]的實驗結果顯示，與對照組相比，給予腹腔注射脂多糖的大鼠表現(xiàn)出認知功能障礙、空間記憶能力下降的癥狀。Kahn等[55]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖可致小鼠大腦海馬區(qū)淀粉樣β蛋白沉積，影響認知功能，而體循環(huán)中脂多糖的累積會進一步破壞血腦屏障，有助于肝性腦病的形成。Banks等[56]利用體外血腦屏障模型和動物炎癥模型，推測脂多糖誘導的血腦屏障破壞可能依賴于環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)。也有研究認為，脂多糖激活的TLR-4可導致神經(jīng)元凋亡[57]，這可能是誘發(fā)肝性腦病的關鍵。未來應深入探究降低血清脂多糖濃度或調控脂多糖-TLR-4軸對肝性腦病患者預后的影響，以明確其具體調控機制。

3 腸-肝軸與肝性腦病中醫(yī)病因病機

3.1 腸肝失調是肝性腦病的始動環(huán)節(jié)中醫(yī)古籍中雖未明確提出腸肝之間存在雙向往返的軸通理論，但其具體關系已有散在論述。《靈樞·四時氣》曰：“邪在小腸者，連睪系，屬于脊，貫肝肺……熏肝[58]?！毙∧c邪氣亢盛，循經(jīng)脈上貫，可央及肝臟。肝病亦可出現(xiàn)腹?jié)M、腹大、下利等腸腑病癥，如《吳鞠通醫(yī)案》中所載“單腹脹，病起肝郁”“肝病不能宣通二便”[59]及《傷寒論》厥陰病主方“烏梅丸又主久利”[60]，再次佐證了肝病及腸、調肝治腸?！墩f文解字》載：“通，達也，本義是到達；通到[61]。”《周易·系辭上》：“往來不窮謂之通”[62]，與軸字本義“輪軸”類似。迄今為止，與腸-肝軸較為吻合的中醫(yī)相關理論當屬“臟腑別通”論，最早見于明代李梴的《醫(yī)學入門·臟腑相通篇》：“肝與大腸相通，脾與小腸相通”“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”[63]。清代唐宗海在《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義下卷·臟腑通治篇》中對此解釋為：“肝內膈膜……厥陰肝木，又外繞行肛門。大腸傳導，全賴肝疏泄之力，以理論，則為金木交合，以形論，則為血能潤腸……以助其疏泄也”[64]，簡要闡述了肝與大腸通過解剖位置及五行化生而相別通，但其言“厥陰肝經(jīng)繞行肛門”尚有存疑。腸肝之間雖無經(jīng)脈絡屬關系，亦無明顯表里相連，但《靈樞·根結》曰：“太陽為開，陽明為闔，少陽為樞……太陰為開，厥陰為闔，少陰為樞。”楊維杰《董氏奇穴》云：“肝與大腸相通，由六經(jīng)開闔樞理論推衍而來，實乃臟腑氣化相通[65]”，獨辟蹊徑地從氣機開闔角度闡釋了足厥陰肝經(jīng)和手陽明大腸經(jīng)同屬“闔”而相通。

肝為風木之臟，體陰用陽，喜調達，主疏泄，調氣機，暢情志，泌膽汁，助運化。大腸在五行學說屬金，同時為多氣多血之陽明經(jīng)而通于土氣。兼具金土雙重屬性的大腸與肝生理上相通，共主飲食運化與氣機調節(jié)；病理上相關，且具有雙向性，皆受腦神支配?！秱摗吩唬骸瓣柮鞑　钢性?，大便必硬，硬則譫語?！北斫獠粡?，外邪入里化熱，與腸胃燥熱相合，滯堅成實，腑氣閉塞，攻沖犯上，即可誘發(fā)精神癥狀?！夺t(yī)學衷中參西錄·論肝病治法》所載：“舉凡驚癇、癲狂、眩暈、腦充血諸證西人所謂腦氣筋病者，皆與肝經(jīng)有涉”[66]，揭示了肝病多損及腦絡，從肝治腦實為良法。腸、肝功能失調，相互影響，負性循環(huán)，不僅引起消化道癥狀，濕熱濁毒內閉日久，致虛、聚瘀、化火、生風，甚則上犯清竅，擾亂神明，出現(xiàn)狂躁不安、神昏譫語、循衣摸床、震顫不能自主等嚴重神志癥狀。

3.2 毒損腦絡是肝性腦病的病理基礎傳統(tǒng)醫(yī)學中并無關于“肝性腦病”病名的明確記載，根據(jù)患者不同病程的臨床表現(xiàn)，可將肝性腦病歸屬于中醫(yī)學“黃疸”“鼓脹”“郁冒”“癲狂”“譫妄”“肝厥”“神昏”等疾病范疇。肝性腦病是一個累及多系統(tǒng)、多臟腑的復雜疾病，病勢不一，病程較長，反復發(fā)作。諸位醫(yī)家對肝性腦病的病因病機看法亦不相同。有學者認為多種因素致肝氣郁滯，脾失健運，水濕、痰濁、瘀血壅滯，化熱為毒，上犯腦及心包，是肝性腦病的基本病機，治療上主張“通腑開竅”和“通腑保肝”[67-68]。薛博瑜教授認為，“風火痰虛毒”是肝性腦病的主要病理因素，病機在于肝郁動風、熱閉心包、痰蒙神竅、虛陽上擾和腸毒犯上，以疏肝養(yǎng)肝為本，隨證治之[69]。常占杰教授根據(jù)肝腸相通理論，提出本病病位在大腸，涉及肝、腦，“濁毒內蘊”是核心病理因素，治療以“滌腸瀉毒”為法，兼以扶正[70]。錢英教授認為，肝性腦病是由感受濕熱、疫毒之邪，或嗜酒、飲食不節(jié)所致，病機為邪毒、痰濁、瘀血擾亂神明，病位屬肝和腦，與胃腸相關，臨床善用“和血法”治療輕微型肝性腦病[71]。

肝性腦病病因病機復雜，多有久傷肝病的基礎，病理性質總屬本虛標實，肝脾虧虛、腸肝失調為本，濕熱、氣滯、痰凝、血瘀、濁毒內擾等為標。濁毒頑固不化，纏綿難愈，既可單獨致病，又寄藏諸邪之中共同起病。腸道菌群紊亂所致的各種內毒素即是濁毒，濁毒由勞欲體虛、酒食不節(jié)、情志內傷、疫毒感染等誘發(fā)產(chǎn)生。腸肝失調，濁毒內擾，損傷腦絡是肝性腦病的基本病機。以往中醫(yī)文獻多研究濁毒對重型肝性腦病的影響，不利于及時扭轉病勢和早期預防。毒損腦絡貫穿肝性腦病病程始終，罹患日久而肝愈虛，肝虛則毒侵，濁毒之邪可由外而入，也可由內邪化生，既為病理產(chǎn)物又是致病因素，循經(jīng)上犯，損傷腦絡，而出現(xiàn)一系列精神神志癥狀。腸肝失調作為肝性腦病發(fā)病的始動因素，是機體產(chǎn)生各種內毒素的基本條件。肝體用失司，腸泄?jié)崾С?，濕熱火瘀痰虛內蘊化毒，毒損腦絡，肝性腦病乃成。疾病初期，以濕熱、陰虛證型多見，毒損不甚，主要表現(xiàn)為輕微認知障礙和性格行為變化，治療重在調肝體養(yǎng)肝血，補益肝脾，佐以化瘀解毒(泄腸毒、利膽毒)、通絡散結，改變臟腑內在環(huán)境，防微杜漸，使肝血充而功能復，濁毒內消，腦清神明。肝性腦病后期，肝脾腎衰敗，五臟虛極，濁毒內盛，彌漫三焦，損滯腦絡而出現(xiàn)神識昏蒙之危候，治療當以中西醫(yī)結合、急則救其標為原則，扶正祛濁解毒并施，予中藥煎劑保留灌腸通腑開竅，中病即止，養(yǎng)肝為要，及行補益正氣之品，兼以靜脈輸注血漿、蛋白等增加機體營養(yǎng)，以利驅邪外出。

4 小結

肝性腦病是失代償期肝硬化最嚴重的并發(fā)癥，該病致死率較高，嚴重影響了患者的生活質量?；谀c-肝軸探討肝性腦病的發(fā)病機制以有效預防其反復發(fā)作，延長患者生命預期，體現(xiàn)了中醫(yī)治未病理論體系中“已病防變”的思想。肝性腦病的病性為本虛標實，病理因素包括濕熱、氣滯、痰凝、血瘀、濁毒等?；静±碜兓倢倌c肝失調，濁毒內擾，損傷腦絡。其中，腸肝失調是始動環(huán)節(jié)，毒損腦絡為核心病機，與現(xiàn)代醫(yī)學各種病理因素所致肝功能損傷，膽汁酸合成減少，腸道菌群代謝紊亂，釋放脂多糖等內毒素通過門靜脈進入體循環(huán)，導致腦組織中的星形膠質細胞和神經(jīng)元功能發(fā)生障礙相吻合。肝性腦病的具體治療應結合西醫(yī)病程分期，分階段論治，以解毒祛濁為基本治則，養(yǎng)肝扶正乃治療大法。尤其重視疾病早期干預，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證特色，審證求因，養(yǎng)肝血、活肝瘀、通腸腑、散瘀結、補肝脾，五法并用，以截毒損之漸，暢通腦絡，逆轉病勢，阻止病情進一步發(fā)展。肝性腦病的發(fā)病機制迄今尚未明確，腸道菌群已成為近年來的研究熱點，已有實驗顯示，糞菌移植能安全有效地預防肝性腦病復發(fā)，但仍缺乏大樣本的臨床試驗數(shù)據(jù)，且患者心理接受度不高。未來的研究可結合宏基因、微生物學等進一步挖掘，明確具體何種屬的腸道菌群對誘發(fā)肝性腦病具有核心作用，研發(fā)針對性的益生菌，以拮抗致病菌屬，有力地減少肝病患者肝性腦病的發(fā)生。同時，應根據(jù)肝性腦病的臨床癥狀與分期，制定全面統(tǒng)一的中醫(yī)證候分型標準，及早施治，規(guī)范處方遣藥，改善患者預后。