張濤,嚴(yán)雋陶,葉斌
1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437; 2.上海市第三康復(fù)醫(yī)院,上海 200436
骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的滑膜關(guān)節(jié)疾病,其主要特征是軟骨退化以及骨過度生長等。隨著人口老齡化及肥胖癥、關(guān)節(jié)外傷患者的增加,骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年升高,給家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界骨關(guān)節(jié)炎的患病人數(shù)已超2.5億[2]。軟骨細(xì)胞衰老在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用[3]。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展與關(guān)節(jié)組織中衰老軟骨細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)[4]。衰老軟骨細(xì)胞可以通過增加衰老相關(guān)β半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase,SA-β-gal)表達(dá)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)抑制劑p16INK4a積累、分泌衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)并引起DNA損傷反應(yīng)等,破壞軟骨形態(tài)及結(jié)構(gòu)[5]。同時,作為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子,microRNA在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中被異常調(diào)節(jié),并在軟骨細(xì)胞的衰老過程中發(fā)揮調(diào)控作用,影響疾病的進(jìn)展[6],這意味著通過調(diào)控特定的microRNA影響軟骨細(xì)胞的衰老過程,可能是一種有效的治療方法。因此,全面了解軟骨細(xì)胞衰老相關(guān)microRNA及其機(jī)制對骨關(guān)節(jié)炎的研究和治療有著重要意義。
現(xiàn)有研究多集中在microRNA調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬等方面,對軟骨細(xì)胞衰老的調(diào)控研究較少,且缺少相關(guān)文獻(xiàn)綜述。故本文介紹了在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老中研究較多的microRNA及相關(guān)信號通路的作用機(jī)制,并對中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。
1.1 衰老軟骨細(xì)胞的產(chǎn)生機(jī)制軟骨細(xì)胞衰老可能由線粒體功能障礙、機(jī)械載荷過大、復(fù)制衰老、氧化應(yīng)激以及DNA損傷等多種因素導(dǎo)致,繼而引起端粒侵蝕、p53、CDK抑制劑p21和p16INK4a表達(dá)增加,通過線粒體功能障礙增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成以及衰老相關(guān)的異染色質(zhì)增加[7]。具體言之,軟骨細(xì)胞會隨著時間的推移而衰老和衰退。研究顯示,骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率與年齡增長呈顯著的正相關(guān),而由年齡增長導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞衰老是其主要發(fā)病機(jī)制之一[8]。除了增齡,創(chuàng)傷后的軟骨及細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)也會使得軟骨細(xì)胞的增殖潛力被激活,加速軟骨細(xì)胞衰老,刺激軟骨退化[9]。此外,關(guān)節(jié)的異常機(jī)械載荷和剪切應(yīng)力以及高熱量、低營養(yǎng)飲食等不良生活方式也可使軟骨細(xì)胞衰老的過程過早啟動[10]。
1.2 衰老軟骨細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物軟骨細(xì)胞衰老時會發(fā)生特定的形態(tài)和分子變化。在形態(tài)上,衰老會使軟骨細(xì)胞趨于扁平和增大,并積累應(yīng)激顆粒和液泡。而在分子變化方面,軟骨細(xì)胞的衰老會引起SA-β-gal表達(dá)的增高。SA-β-gal是一種糖苷水解酶,可作為哺乳動物組織中識別衰老細(xì)胞的生物標(biāo)志物,其在衰老細(xì)胞中活性的升高可能是由于細(xì)胞中某些溶酶體酶活性的提高[11]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),SA-β-gal陽性染色軟骨細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織中增加,且與疾病嚴(yán)重程度成正比[12]。
除此之外,p53/p21/視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma,Rb)及p16INK4a/Rb通路相關(guān)基因也是軟骨細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物。雖然引起細(xì)胞衰老的上游調(diào)控通路和機(jī)制不盡相同,但其最終效應(yīng)通路基本圍繞這兩條通路。DNA損傷后,染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變會磷酸化p53,激活p53,上調(diào)其下游靶基因p21的轉(zhuǎn)錄,抑制CDK2的活性進(jìn)而抑制Rb蛋白去磷酸化,引起軟骨細(xì)胞G1期周期阻滯,導(dǎo)致細(xì)胞衰老[13]。而p16作為一種與年齡高度相關(guān)的生物標(biāo)志物,其細(xì)胞內(nèi)檢測水平已被證實(shí)可以作為細(xì)胞衰老和確定生物體生物學(xué)年齡的生物標(biāo)志物[14]。p16誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的機(jī)制與p21相似,通過阻斷CDK4/6,阻止細(xì)胞周期抑制蛋白Rb的下游抑制作用,從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。研究表明,軟骨細(xì)胞p21或p16的高表達(dá)可以引起細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)蛋白的減少,同時上調(diào)SASP表達(dá),導(dǎo)致軟骨破壞[15]。
但值得注意的是,除了受細(xì)胞衰老的影響,SA-β-gal還受細(xì)胞自噬和溶酶體活性等其他變化的調(diào)控,因此不能單獨(dú)將其作為反映細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物[16]。p21、p16基因雖然是軟骨細(xì)胞衰老的標(biāo)志物,但有研究證實(shí),p21、p16基因與骨關(guān)節(jié)炎并無直接因果關(guān)系,誘導(dǎo)衰老軟骨細(xì)胞分泌的SASP才是直接導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵因素[17]。
雖然衰老軟骨細(xì)胞是一種進(jìn)入穩(wěn)定生長停滯狀態(tài)的細(xì)胞,但其依然保持代謝活性,其分泌的趨化因子、細(xì)胞因子、蛋白酶和生長因子被統(tǒng)稱為SASP。作為骨關(guān)節(jié)炎最主要、最直接的驅(qū)動因素,持續(xù)存在的SASP分泌可以影響鄰近的細(xì)胞和組織,在周圍的微環(huán)境中誘導(dǎo)一系列生理反應(yīng),如炎癥和生長阻滯等[18],促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨ECM大分子的降解,導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[19]。具體言之,趨化因子與細(xì)胞因子如CCL2、CCL4、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor,TNF)等表達(dá)的上調(diào)可引起巨噬細(xì)胞浸潤,ROS產(chǎn)生,DNA損傷及生長停滯,出現(xiàn)炎癥和疼痛[20];基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo protease,MMP)、Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,ADAMTS)等蛋白酶的表達(dá)會引起細(xì)胞外基質(zhì)降解以及軟骨損失[21];而生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor-binding protein,IGFBP)等則可促進(jìn)骨生長,或?qū)е鹿琴樀男纬蒣4]。
microRNA是一種長約22nt的雙鏈RNA分子,通過與靶mRNA內(nèi)的特定序列結(jié)合,進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)水平,在軟骨細(xì)胞發(fā)育和軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到了關(guān)鍵作用。研究證明,許多microRNA通過影響不同基因以及信號通路,在軟骨細(xì)胞的凋亡、自噬和衰老中發(fā)揮作用。軟骨細(xì)胞中任何microRNA的缺失均會導(dǎo)致骨骼發(fā)育缺陷,而某些特定microRNA的缺失則會導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞衰老,從而提高骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率[22]。因此,明確microRNA影響衰老的分子機(jī)制可為骨關(guān)節(jié)炎的診治提供思路。本文總結(jié)了骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老相關(guān)microRNA,并討論了其在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老相關(guān)病理中的機(jī)制及意義。
2.1 miR-140目前,研究最多的軟骨microRNA為miR-140。研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染miR-140可通過負(fù)調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase,Akt)通路相關(guān)基因表達(dá),抑制IL-1β誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的衰老相關(guān)標(biāo)志物SA-βGal、p16INK4a、p21、p53的表達(dá)[23],減少SASP分泌,抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞衰老和ECM穩(wěn)態(tài)失衡[24]。此外,調(diào)節(jié)Notch通路可能是miR-140調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老的機(jī)制之一。Notch是單程跨膜細(xì)胞表面受體,具有動態(tài)調(diào)控SASP的作用,抑制Notch信號傳導(dǎo)可減少細(xì)胞衰老的相關(guān)特征[25]。而Notch信號通路中的關(guān)鍵基因如JAG1 、ADAM10和HEY1等,被證實(shí)可作為miR-140的靶點(diǎn),在細(xì)胞衰老過程中發(fā)揮重要作用[23]。
2.2 miR-34amiR-34a在由人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞提取的衰老細(xì)胞胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)中表達(dá)增多,而清除衰老軟骨細(xì)胞可使EVs中miR-34a下降[26]。轉(zhuǎn)染miR-34a可以通過PI3K/Akt信號通路,負(fù)調(diào)節(jié)DLL1,激發(fā)軟骨細(xì)胞的死亡和衰老,增加 SA-β-gal 陽性染色的軟骨細(xì)胞,上調(diào)p16基因水平及其下游相關(guān)SASP的表達(dá),誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[27]。同時,miR-34a在控制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞衰老過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),miR-34a通過靶向沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silence infor-mation regulator 1,sirtuin 1,SIRT 1)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,而在衰老細(xì)胞或衰老組織中上調(diào)的miR-335、miR-494和miR-34a可抑制參與抗氧化通路的基因,使衰老細(xì)胞更易受氧化應(yīng)激的影響[28]。
2.3 miR-146amiR-146a在早期人骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨中高度表達(dá),可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路靶向腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)和IRAK1,減少白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)誘導(dǎo)的MMP-13表達(dá),影響炎癥、軟骨細(xì)胞自噬、凋亡、衰老以及細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá)[29]。研究表明,miR-146a 還可以通過靶向Notch信號通路,抑制SASP(包括IL-1β、IL-6、TNFα和IL-8)的表達(dá),并通過直接調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的分解代謝作用來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞炎癥[30]。
2.4 miR-199與miR-193b研究表明,miR-199a-3p與miR-193b的表達(dá)隨年齡的增長而上調(diào),并通過抑制BMP信號通路的關(guān)鍵下游介質(zhì)Smad1的表達(dá),降低軟骨低聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)、Ⅱ型膠原蛋白(collagen-Ⅱ,Col-Ⅱ)I和Sox9等軟骨形成的早期標(biāo)記基因的表達(dá),延緩軟骨細(xì)胞的衰老[31]。另有最新研究同樣發(fā)現(xiàn),miR-199的表達(dá)在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮了消極作用,這是由于miR-199可以通過調(diào)控IL-1β與MMP3水平,影響相關(guān)金屬蛋白酶和細(xì)胞因子的表達(dá)水平,加速軟骨細(xì)胞的衰老進(jìn)程[32]。
2.5 miR-495miR-495在人骨關(guān)節(jié)炎軟骨中也有升高。研究表明,miR-495過表達(dá)可直接靶向AKT1/mTOR信號通路,增加衰老標(biāo)志物 SA-β-gal、p16等的表達(dá),刺激ECM降解相關(guān)的酶的產(chǎn)生,誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞衰老和凋亡。而下調(diào)體內(nèi)miR-495的表達(dá)則可抑制ADAMTS-5、MMP-1、MMP-13等SASP的產(chǎn)生,并增加Col Ⅱ和聚集蛋白聚糖的表達(dá)[33]。
2.6 miR-204研究顯示,持續(xù)氧化應(yīng)激會導(dǎo)致軟骨細(xì)胞內(nèi)DNA損傷逐漸積累,增加miR-204表達(dá)水平,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞衰老。同時,衰老細(xì)胞或衰老組織中上調(diào)的miR-204會抑制參與抗氧化通路的基因,使衰老細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的影響。另有研究證實(shí),miR-204是控制軟骨細(xì)胞中硫酸化蛋白聚糖(proteoglycan,PG)合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,抑制miR-204的表達(dá)可恢復(fù)PG合成,抑制軟骨細(xì)胞中炎癥性SASP的表達(dá),促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的恢復(fù)[34]。
2.7 miR-24miR-24是細(xì)胞周期抑制劑p16INK4a的負(fù)調(diào)節(jié)劑。Philipot等[35]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng) IL-1β 處理的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中出現(xiàn)了miR-24和miR-24編碼簇的抑制,使p16INK4a及后續(xù)的SASP(包括MMP1、MMP13)表達(dá)增加,從而將軟骨細(xì)胞推向類似于終末分化軟骨細(xì)胞的衰老樣表型。研究提示,恢復(fù)或維持miR-24編碼簇的表達(dá)水平可作為骨關(guān)節(jié)炎的一種治療方法。
2.8 miR-101癌基因HRAS的過表達(dá)可通過MAPK信號通路減弱IL-1β誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡、衰老和ECM降解。而新近研究發(fā)現(xiàn),miR-101可對HRAS的表達(dá)起到抑制作用。但通過使用內(nèi)源性競爭RNA(ceRNA)LINC00623與HRAS競爭miR-101結(jié)合,可以減弱miR-101對HRAS的抑制作用[36]。
3.1 骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老的中醫(yī)病機(jī)骨關(guān)節(jié)炎在祖國醫(yī)學(xué)中當(dāng)屬“骨痹”范疇,臨床表現(xiàn)以“關(guān)節(jié)疼痛不用,關(guān)節(jié)拘攣,步履艱難,骨節(jié)沉重,活動不利”為主,其主要病機(jī)包括腎氣虧虛與氣滯血瘀,而此內(nèi)外兩因與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于軟骨細(xì)胞的衰老機(jī)制具有相似的內(nèi)涵。
在中醫(yī)理論中,腎為先天之本,內(nèi)藏一身之精氣,主司機(jī)體的生長發(fā)育,并具有“主骨生髓”的生理功能?!夺t(yī)精經(jīng)義》中所載:“腎藏精,精生髓,髓生骨,故骨者腎之所主也;髓者,腎精所生,精足則髓足,髓足者則骨強(qiáng)”,說明腎中充足的精氣是骨關(guān)節(jié)維持正常的生長發(fā)育及再生修復(fù)的重要保障。但隨著年齡的逐漸增長,腎中精氣逐漸耗竭,會出現(xiàn)以腎氣虧虛為主要表現(xiàn)的各種機(jī)體功能的衰退[37],這種功能的衰退對應(yīng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中衰老的過程。腎氣虛衰,則氣血生成不足,骨關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng),失去正常的再生與自我修復(fù)功能。由此可見,腎氣虧虛后筋骨失于濡養(yǎng)而導(dǎo)致的軟骨再生修復(fù)功能的衰退,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老的復(fù)制性衰老機(jī)制相似。
此外,無論風(fēng)寒、痰濕之邪侵襲關(guān)節(jié),或勞累過度,亦或外傷,最終都將導(dǎo)致關(guān)節(jié)的脈絡(luò)瘀阻、氣血不通。骨關(guān)節(jié)周圍經(jīng)絡(luò)不通,氣血難以濡養(yǎng)筋骨,筋骨不榮則痛[38];氣血運(yùn)行不暢還會使關(guān)節(jié)損傷或衰老后的病理產(chǎn)物難以代謝,積于關(guān)節(jié),關(guān)節(jié)不通則痛,加速軟骨關(guān)節(jié)的衰老。這也在一定程度上解釋了軟骨細(xì)胞應(yīng)激性衰老的產(chǎn)生機(jī)制。
3.2 中醫(yī)藥防治骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老的microRNA調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨衰老的基本病機(jī)為腎氣虧虛及氣滯血瘀,因此中醫(yī)臨床治療骨關(guān)節(jié)炎以補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)兩種治則為主。補(bǔ)肝腎以固本,延緩機(jī)體、關(guān)節(jié)的自然衰老;調(diào)氣血以治標(biāo),改善因外邪、外傷、勞累等各種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)功能衰退?,F(xiàn)有研究表明,中醫(yī)藥在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中能夠在軟骨細(xì)胞的衰老機(jī)制方面發(fā)揮積極的調(diào)控作用。如鄭允彬等[39]使用具有補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀功效的羌?xì)w膝舒丸治療膝骨關(guān)節(jié)炎,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可升高miR-140以及miR-146a的表達(dá),降低SASP炎性因子IL-6、IL-1β的表達(dá),緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛、僵硬,改善日常生活能力。王歡等[40]發(fā)現(xiàn)桂枝有效成分桂皮醛在調(diào)節(jié)miR-146a干擾的骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎方面同樣具有積極的治療作用。有學(xué)者研究證實(shí),補(bǔ)腎活血中藥在膝骨關(guān)節(jié)炎的防治中具有較好的療效,其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)miR-140及其下游相關(guān)靶基因的表達(dá),減少衰老相關(guān)標(biāo)志物的生成,緩解軟骨關(guān)節(jié)的炎癥[41]。吳廣文等[42]使用獨(dú)活寄生湯灌胃3個月,觀察膝骨性關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于模型組,獨(dú)活寄生湯灌胃后的大鼠軟骨組織中miR-146a表達(dá)上升,miR-155表達(dá)下降,下游相關(guān)靶基因 NF-κB p65以及p38MAPK表達(dá)顯著下降,使得組織一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2、MMP3和MMP13檢測值降低,提示獨(dú)活寄生湯可通過調(diào)控miR-146a和miR-155的表達(dá)水平,影響其下游NF-κB/p38MAPK信號通路,抑制軟骨細(xì)胞衰老及炎癥的發(fā)生,發(fā)揮治療作用。
除了中藥治療,針灸對于骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞衰老同樣具有較好的治療作用。陳后煌[43]以電針進(jìn)行干預(yù),觀察其對骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)可以明顯改善膝骨性關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨的形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷及炎癥狀態(tài),調(diào)控miR-34a、miR-146a 及miR-27b的基因表達(dá)水平,抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路及其下游因子的激活,促進(jìn)軟骨細(xì)胞Col Ⅱ的合成,延緩骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變。
引起軟骨細(xì)胞衰老的主要因素有線粒體功能障礙、機(jī)械載荷過大、復(fù)制衰老、氧化應(yīng)激、DNA損傷等,上述因素會導(dǎo)致端粒損傷,提高p53、p21、p16等基因的表達(dá)及ROS的生成,繼而引起SASP分泌的增加,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞ECM降解的增多,此亦為軟骨細(xì)胞衰老發(fā)病的主要機(jī)制。目前,基于microRNA的調(diào)控軟骨細(xì)胞衰老的相關(guān)研究主要圍繞p53、p21、p16INK4a、SIRT1、Smad1、COLII、Sox9等基因及PI3K/AKT、Notch、NF-κB、AKT1/mTOR等信號通路展開,多通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞SASP分泌及ECM穩(wěn)態(tài)對軟骨細(xì)胞的衰老發(fā)揮作用。目前,研究重點(diǎn)為明確microRNA在軟骨細(xì)胞衰老中的不同調(diào)控作用,根據(jù)其具體功能恢復(fù)、維持或抑制、下調(diào)其表達(dá),從軟骨細(xì)胞衰老的角度入手為骨關(guān)節(jié)炎的診治提供思路。
中醫(yī)認(rèn)為,骨關(guān)節(jié)炎的病機(jī)包括腎氣虧虛之內(nèi)因、氣滯血瘀之外因兩方面,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的復(fù)制衰老及損傷應(yīng)激機(jī)制具有相似內(nèi)涵。雖然目前中醫(yī)藥干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的研究日漸增多,補(bǔ)益腎氣、活血化瘀類中藥及針灸調(diào)控microRNA及軟骨細(xì)胞衰老的作用機(jī)制也已被證實(shí),但相關(guān)研究仍有待深入、系統(tǒng)地開展,推拿、針灸等中醫(yī)外治法研究也需進(jìn)一步加強(qiáng)。
在世界范圍內(nèi),骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率仍在逐年上升。軟骨細(xì)胞衰老作為骨關(guān)節(jié)炎的重要發(fā)病機(jī)制,已經(jīng)成為當(dāng)前臨床及科研的研究熱點(diǎn)。microRNA作為一種新的基因表達(dá)調(diào)控分子,在調(diào)控軟骨細(xì)胞衰老方面發(fā)揮著重要作用,深入了解microRNA的調(diào)控機(jī)制對于骨關(guān)節(jié)炎的防治至關(guān)重要,但目前對其分子機(jī)制尚未完全闡明,microRNA和軟骨細(xì)胞衰老之間的具體關(guān)系亦有待明確,且中醫(yī)藥干預(yù)的研究方法、研究手段存在局限性。
今后,中醫(yī)藥調(diào)控microRNA相關(guān)研究可圍繞骨關(guān)節(jié)炎的內(nèi)外病機(jī)展開,從分子生物學(xué)角度研究中醫(yī)補(bǔ)益腎氣、行氣活血的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制,闡釋中醫(yī)藥防治骨關(guān)節(jié)炎的潛在機(jī)制,為臨床治療提供新的思路。