沈銀忠 李太生

1 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科，上海 201508；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組于2005 年發(fā)布了第一版 《艾滋病診療指南》，并分別于 2011 年、2015 年和 2018 年進(jìn)行了更新修訂[1]。2021 年學(xué)組再次對(duì)2018 年版指南進(jìn)行更新修訂，修訂的指導(dǎo)原則是基于我國的臨床實(shí)踐和研究數(shù)據(jù)，同時(shí)參考和借鑒國際相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。 指南的推薦意見能很好地指導(dǎo)我國臨床實(shí)踐，具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性和可操作性。 經(jīng)過學(xué)組委員一年時(shí)間的努力，《中國艾滋病診療指南(2021 年版)》(以下簡稱2021 版《指南》)于 2021 年 10 月在重慶市舉辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國艾滋病、丙型肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議上正式發(fā)布。 2021 版《指南》在機(jī)會(huì)性感染的防治、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的啟動(dòng)和隨訪、暴露后預(yù)防(PEP)、暴露前預(yù)防(PrEP)、預(yù)防 HIV 母嬰傳播、HIV感染全程管理等方面做了較大更新[2]。 現(xiàn)就2021 版《指南》更新的主要內(nèi)容及其臨床意義進(jìn)行解讀。

一、強(qiáng)調(diào)HIV 感染的綜合預(yù)防，體現(xiàn)防治結(jié)合

2021 年聯(lián)合國提出至2030 年終結(jié)艾滋病的流行，為此要求將預(yù)防作為優(yōu)先事項(xiàng)，并提出“四個(gè)95%”的目標(biāo)：確保至2025 年艾滋病綜合預(yù)防措施覆蓋95%的具有HIV 感染的風(fēng)險(xiǎn)人群，2030 年前實(shí)現(xiàn)95%的HIV 感染者能得到確診，95%的確診者接受ART，以及95%治療者HIV 得到抑制[3]。目標(biāo)要求2025 年之前消除HIV 母嬰傳播， 將每年新增HIV 感染人數(shù)控制在37 萬例以下，每年因艾滋病死亡人數(shù)控制在25 萬例以下， 并消除針對(duì)HIV 的污名化以及對(duì)艾滋病患者的歧視[3]。 為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要采取綜合防控措施。因此，2021 版《指南》從高危人群的行為干預(yù)、HIV 感染的早診早治、ART的廣覆蓋、PrEP、PEP、HIV 傳播的母嬰阻斷等方面強(qiáng)調(diào)預(yù)防HIV 感染的重要性，體現(xiàn)了醫(yī)防結(jié)合的要求和理念。 2021 版《指南》中特別提出，對(duì)于感染HIV 的高風(fēng)險(xiǎn)人群， 在知情同意及高依從性前提下提供抗病毒藥物以進(jìn)行相應(yīng)的PrEP 和PEP， 提示藥物干預(yù)措施應(yīng)成為HIV 綜合預(yù)防的重要措施。 在實(shí)踐中， 應(yīng)綜合應(yīng)用各種預(yù)防干預(yù)措施來取得HIV預(yù)防效應(yīng)的最大化。

HIV 感染的早期診斷對(duì)于疾病防控至關(guān)重要。在HIV 感染的早期診斷方面，2021 版 《指南》 中把HIV 核酸檢測(核酸定性和定量檢測)作為篩查試驗(yàn)后HIV 補(bǔ)充試驗(yàn)之一[2]。核酸檢測包括HIV RNA 和HIV DNA 的檢測，2021 版《指南》中首次提到 HIV DNA 載量檢測也可作為HIV 早期診斷措施之一。HIV 核酸檢測具有窗口期短和敏感性高的特點(diǎn)，更適合HIV 的早期診斷[4]。HIV 核酸檢測作為HIV 感染診斷的補(bǔ)充試驗(yàn)，尤其適用于以下情況：急性期/窗口期及晚期患者的診斷、HIV 感染者的診斷和小于18 月齡嬰幼兒HIV 感染的診斷。對(duì)抗體補(bǔ)充試驗(yàn)結(jié)果為“不確定”的患者更應(yīng)及時(shí)進(jìn)行HIV 核酸檢測。

ART 是治療艾滋病的主要措施，同時(shí)也是預(yù)防HIV 感染的重要措施，“治療即預(yù)防” 的理念已成為支持早期而廣泛啟動(dòng)ART 的依據(jù)之一。 2021 版《指南》在ART 啟動(dòng)和隨訪方面做了較大更新[2]。在強(qiáng)調(diào)所有艾滋病患者均應(yīng)接受ART 的同時(shí)，首次提出了“確診當(dāng)天即啟動(dòng)ART”或“快速啟動(dòng)ART”的理念。越來越多的研究顯示，早期快速啟動(dòng)ART 有助于更好地重建機(jī)體免疫功能，縮短治療上達(dá)到病毒學(xué)抑制的時(shí)間，減少機(jī)體出現(xiàn)的異常免疫激活，進(jìn)而改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量[5]。 有研究顯示在急性期和早期HIV 感染者中快速啟動(dòng)ART 的策略是可行和有效的[6]。目前國際指南尤其是WHO 指南均倡導(dǎo)早期快速啟動(dòng)ART[7]。 此外，目前的醫(yī)療技術(shù)水平以及高效、低度、便利而耐藥屏障高的抗病毒藥物的可及性也為快速啟動(dòng)ART 提供了可能?；谝陨锨闆r，2021 版《指南》做出了以上推薦。 在具體臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能創(chuàng)造條件，實(shí)現(xiàn)早期確診HIV 和早期實(shí)施ART。

消除HIV 母嬰傳播是終結(jié)HIV 流行的重要目標(biāo)。 2021 版《指南》推薦盡早 ART+ 安全助產(chǎn) + 產(chǎn)后喂養(yǎng)指導(dǎo)作為預(yù)防HIV 母嬰傳播的標(biāo)準(zhǔn)措施，強(qiáng)調(diào)所有HIV 陽性的孕婦均應(yīng)盡快接受ART[2]。 根據(jù)國內(nèi)外研究進(jìn)展，2021 版《指南》在HIV 母嬰傳播阻斷方面主要的更新內(nèi)容包括：（1） 首次把多替拉韋(DTG) 寫入孕婦首選ART 方案，DTG 在孕早期使用的安全性得到了認(rèn)可，而比克替拉韋(BIC)在孕期應(yīng)用的數(shù)據(jù)不足，目前不推薦其應(yīng)用于孕婦；（2）含丙酚替諾福韋/恩曲他濱(TAF/FTC)的ART 方案作為孕婦備選方案，可用于妊娠14 周以后的孕婦，但此方案在孕早期使用的安全性數(shù)據(jù)尚待進(jìn)一步積累；（3） 更新了HIV 孕婦所生新生兒的預(yù)防用藥方案，根據(jù)暴露的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)加以區(qū)別，高風(fēng)險(xiǎn)的推薦三聯(lián)用藥；（4） 首次提出病毒載量得到抑制的HIV 孕婦可以自然分娩；（5） 嬰兒HIV 的早診檢測時(shí)間進(jìn)一步明確， 要求在出生后48 h 內(nèi)、6 周以及3 個(gè)月提供HIV 核酸檢測以進(jìn)行HIV 感染早期診斷，而HIV抗體檢測在出生后12 和18 個(gè)月進(jìn)行，并且首次提出核酸檢測陰性而18 個(gè)月時(shí)抗體陽性的HIV 暴露嬰兒需在出生后24 個(gè)月再進(jìn)行一次HIV 抗體檢測；（6）對(duì)HIV 單陽家庭生育的選擇更具可操作性，首次提到HIV 陽性的男方未達(dá)到病毒抑制而試圖自然受孕時(shí)，HIV 陰性的女方應(yīng)在排卵期無套性交之前20 d 至之后1 個(gè)月連續(xù)服用替諾福韋/恩曲他濱(TDF/FTC)[或者TDF+拉米夫定(3TC)]進(jìn)行暴露預(yù)防[2]。

《艾滋病診療指南(2018 年版)》首次提到PrEP的概念[1]，但并未對(duì)其使用進(jìn)行說明和規(guī)范。2021 版《指南》對(duì)PrEP 的適用人群、啟動(dòng)流程、用藥方案、注意事項(xiàng)和隨訪等作出詳細(xì)規(guī)定[2]，說明PrEP 在我國的應(yīng)用已進(jìn)入實(shí)施和推廣階段。

2021 版《指南》對(duì)PEP 用藥方案進(jìn)行了更新，整合酶抑制劑成為主要選擇，同時(shí)提到我國學(xué)者將含融合抑制劑艾博韋泰(ABT)的方案(ABT+DTG；ABT+TDF+3TC)作為PEP 的相關(guān)研究，研究結(jié)果提示融合抑制劑作為PEP 方案的可行性[8]，但尚需積累更多研究數(shù)據(jù)。

二、 更新艾滋病相關(guān)機(jī)會(huì)性感染的診治進(jìn)展，體現(xiàn)精準(zhǔn)診治的理念

機(jī)會(huì)性感染是我國艾滋病患者發(fā)病、就診和死亡的重要原因，因此及時(shí)診斷和治療機(jī)會(huì)性感染是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。 近年來，病原體分子診斷技術(shù)發(fā)展迅速，并且有較多研究探討了合并機(jī)會(huì)性感染患者的 ART 時(shí)機(jī)與方案，為此，2021 版《指南》在機(jī)會(huì)性感染方面進(jìn)行了大幅度的更新[2]。

人感染結(jié)核分枝桿菌(MTB)后可表現(xiàn)為潛伏結(jié)核感染(LTBI)和結(jié)核病兩種情況。 HIV 感染者LTBI進(jìn)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較HIV 陰性者顯著增加，WHO指南推薦HIV/AIDS 患者如排除了活動(dòng)性結(jié)核病的可能， 無論免疫抑制的程度或即使未進(jìn)行LTBI 檢測的情況下，均應(yīng)接受結(jié)核病預(yù)防性治療(TPT)[9]。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)合WHO 相關(guān)指南，2021版《指南》推薦對(duì)HIV/AIDS 患者實(shí)施TPT[2]，這是降低艾滋病患者中結(jié)核病發(fā)病率的重要措施。

關(guān)于艾滋病患者結(jié)核病的診斷，2021 版《指南》推薦快速分子診斷技術(shù)如Xpert MTB/RIF 和Xpert MTB/RIF Ultra 作為初始診斷檢測技術(shù)以提高敏感性[2]。 在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情，使用癥狀篩查、影像學(xué)檢查、炎性指標(biāo)如血沉和C 反應(yīng)蛋白檢測、臨床樣本抗酸染色涂片和培養(yǎng)、病理學(xué)檢查、快速分子診斷技術(shù)等方法來提高結(jié)核病早期診斷的準(zhǔn)確性[10]。

關(guān)于艾滋病合并結(jié)核病的治療，2021 版《指南》在ART 啟動(dòng)時(shí)機(jī)和方案方面做了新的推薦：（1）在抗結(jié)核治療2 周內(nèi)啟動(dòng)ART， 強(qiáng)調(diào)早期ART 的重要性； 對(duì)于結(jié)核性腦膜炎， 推薦在抗結(jié)核后的4～8周啟動(dòng) ART；（2）HIV 合并結(jié)核病的 ART 方案，推薦使用含依非韋倫(EFV)或DTG 的方案，而含拉替拉韋(RAL)方案不再作為優(yōu)選方案推薦[2]。 臨床上對(duì)于合并結(jié)核病(非結(jié)核性腦膜炎)的患者均應(yīng)盡早開始ART，2021 版《指南》不再根據(jù)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來推薦ART 時(shí)機(jī)。近年來的研究顯示含DTG(50 mg，2 次/d) 的ART 方案用于合并結(jié)核病的艾滋病患者的抗病毒療效非劣效于含EFV 的ART 方案[11]，而含RAL 的方案未能取得非劣效的結(jié)果[12]，故本次指南更新作了相應(yīng)的推薦。

對(duì)鳥分枝桿菌復(fù)合群(MAC)感染而言，2021 版《指南》在一級(jí)預(yù)防方面做了調(diào)整：立即啟動(dòng)ART 的艾滋病患者，不再推薦一級(jí)預(yù)防；如未接受ART 或已接受ART，但HIV RNA 未被完全抑制，且目前還無有效的 ART，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 個(gè)/μL，排除播散性感染的患者，應(yīng)予以一級(jí)預(yù)防[2]。 此推薦意見的調(diào)整提示艾滋病患者應(yīng)盡快啟動(dòng)ART 來降低各種機(jī)會(huì)感染的可能性。

隱球菌病是艾滋病患者另一常見的機(jī)會(huì)性感染，2021 版《指南》對(duì)于艾滋病患者隱球菌抗原血癥的處理首次進(jìn)行了推薦[2]。 對(duì)于艾滋病晚期患者，隱球菌感染極為常見。國內(nèi)外指南[7,13]均推薦對(duì)晚期艾滋病患者常規(guī)進(jìn)行隱球菌抗原篩查，陽性的患者應(yīng)進(jìn)一步排除肺部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的隱球菌病，否則，應(yīng)啟動(dòng)預(yù)防性治療以降低隱球菌病的發(fā)生率。2021 版《指南》根據(jù)國內(nèi)外的研究進(jìn)展而做了相應(yīng)的推薦，提示臨床實(shí)踐中要注意對(duì)隱球菌病的篩查，后者應(yīng)納入艾滋病患者臨床關(guān)懷的常規(guī)中[2]。

關(guān)于肺孢菌肺炎和弓形蟲腦病的二級(jí)預(yù)防，2021 版《指南》對(duì)停止二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)做了調(diào)整，增加了以下表述：接受ART，患者CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在 100～200 個(gè)/μL， 病毒載量持續(xù)低于檢測下限3～6 個(gè)月，也可考慮停止二級(jí)預(yù)防用藥[2]。 臨床實(shí)踐中， 部分患者ART 后病毒載量已經(jīng)得到控制而CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍較低， 這種情況下有研究認(rèn)為再次出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)較低，因此，可以考慮停止二級(jí)預(yù)防。

三、抗病毒治療方案不斷優(yōu)化，強(qiáng)調(diào)規(guī)范隨訪

2021 版《指南》依據(jù)我國目前抗病毒藥物的可及性以及基于我國的研究數(shù)據(jù)， 結(jié)合國際指南對(duì)ART 方案做了更新：（1） 首次寫入二聯(lián)方案 (DTG+3TC)作為首選推薦方案之一；（2）整合酶抑制劑成為ART 的主要推薦選擇之一；（3） 多個(gè)單片制劑寫入推薦方案中；（4） 我國自主研發(fā)藥物如阿茲夫定和艾諾韋林等作為備選方案選擇首次寫入指南；（5）首次提出含400 mg EFV 的方案可作為首選方案選擇，且指出EFV 不用于病毒載量大于50 萬拷貝/mL的患者；（6）兒童治療方案將DTG 和RAL 寫入首選方案；（7） 我國自主研發(fā)藥物ABT 推薦可用于某些特殊患者的治療選擇，包括耐藥的患者[2]。

2021 版《指南》推薦所有HIV 陽性患者均應(yīng)盡早接受ART，并首次推薦在ART 之前應(yīng)該進(jìn)行HIV耐藥檢測[2]。 臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐腍IV 耐藥流行狀況以及評(píng)估患者存在HIV 耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能進(jìn)行耐藥檢測，以便于指導(dǎo)ART 方案的選擇。 啟動(dòng)ART 后要注意規(guī)范隨訪，2021 版《指南》強(qiáng)調(diào)了HIV載量檢測的時(shí)機(jī)和頻率，建議ART 后4 周左右即進(jìn)行病毒載量的檢測，然后每3 個(gè)月檢測1 次直至病毒完全被抑制；治療2 年以內(nèi)，建議每3～4 個(gè)月檢測1 次；治療2 年以后，如果病毒載量被穩(wěn)定抑制，則每 6 個(gè)月檢測 1 次[2]。 2021 版《指南》還對(duì) ART 方案更換后的病毒載量檢測時(shí)機(jī)給出了明確建議：如因ART 失敗調(diào)整治療方案，建議第1 次檢測應(yīng)在調(diào)整方案后的4 周進(jìn)行，然后每3 個(gè)月檢測1 次直至病毒得到抑制[2]。 如因藥物毒性或簡化藥物方案對(duì)病毒抑制的患者更換ART 方案，則應(yīng)在調(diào)整方案后4 周進(jìn)行檢測以確認(rèn)病毒得到抑制。 以上推薦意見突出了病毒載量檢測對(duì)于療效的觀察和及時(shí)發(fā)現(xiàn)HIV 耐藥的重要性，2021 版《指南》適當(dāng)增加了HIV載量檢測的頻次，將ART 后首次病毒載量檢測提前至ART 后4 周，同時(shí)還對(duì)病毒學(xué)失敗的概念進(jìn)行了修改：在持續(xù)進(jìn)行ART 的患者中，開始治療(啟動(dòng)或調(diào)整)24 周后血漿病毒載量持續(xù)＞200 拷貝/mL，提示提前檢測和發(fā)現(xiàn)HIV 耐藥的重要性[2]。

2021 版《指南》還首次提出ART 方案優(yōu)化的概念：對(duì)于取得病毒學(xué)抑制的患者，可根據(jù)情況優(yōu)化或簡化治療方案，但不建議隨意進(jìn)行治療方案的調(diào)整；部分患者也可考慮采用二聯(lián)的ART 方案；優(yōu)化治療應(yīng)以維持病毒抑制為基礎(chǔ)，且不對(duì)未來的藥物選擇構(gòu)成威脅[2]，這與國際指南的推薦一致[5,7,14]。

四、豐富HIV 感染全程管理的內(nèi)容，加強(qiáng)合并癥篩查和管理

HIV 感染的全程管理這一概念是由我國學(xué)者在《艾滋病診療指南(2018 年版)》中首次提出，強(qiáng)調(diào)了HIV 相關(guān)服務(wù)的連續(xù)性和綜合性， 是適應(yīng)疾病譜變化以及慢病管理和分級(jí)診療模式而提出的一種多學(xué)科合作的綜合服務(wù)和管理模式[1]。 2021 版《指南》中進(jìn)步細(xì)化了全程管理的五個(gè)環(huán)節(jié)，倡導(dǎo)個(gè)體化治療以及個(gè)案管理模式來進(jìn)一步改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后； 首次將HIV/AIDS 患者新冠病毒疫苗接種寫入指南；首次將性傳播性感染等疾病的篩查和處理納入全程管理中； 首次提出疫情情況下保持HIV相關(guān)服務(wù)連續(xù)性的問題[2]。 以上更新與近年來國際指南相關(guān)推薦意見類似[7,14]，體現(xiàn)了艾滋病作為一種慢病，相應(yīng)的服務(wù)關(guān)懷內(nèi)容和模式的變化，尤其是各種非艾滋病相關(guān)疾病的篩查和管理。

五、結(jié)語

艾滋病的規(guī)范診治對(duì)于終結(jié)艾滋病的流行極其重要，2021 版《指南》的發(fā)布有助于進(jìn)一步提升臨床醫(yī)師對(duì)HIV/AIDS 的診療能力。 2021 版《指南》關(guān)注艾滋病的“防”和“治”， 強(qiáng)化 HIV 感染的全程管理理念， 強(qiáng)調(diào)多措施促進(jìn)HIV 感染的預(yù)防， 更新HIV 相關(guān)機(jī)會(huì)感染的精準(zhǔn)診治及預(yù)防相關(guān)推薦建議，優(yōu)化抗病毒治療方案，強(qiáng)調(diào)規(guī)范隨訪，關(guān)注HIV相關(guān)疾病和合并疾病的篩查和處理。 此次更新修訂為臨床醫(yī)師診治艾滋病提供了基本規(guī)范，臨床實(shí)踐中臨床醫(yī)師需要不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行相關(guān)研究，從而不斷優(yōu)化患者的診療，改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突