曾路 仵倩紅 李潔 蔣紅利

1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化科， 西安 710061；2 陜西省結(jié)核病防治院結(jié)核內(nèi)科，西安 710100

我國(guó)是全世界30 個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。部分結(jié)核病患者在明確診斷前會(huì)接受抗菌藥物治療，其中喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等多種抗菌藥物已被證實(shí)會(huì)影響結(jié)核病的療效，但對(duì)結(jié)核病的診斷是否有影響仍值得探討。 分析患者明確診斷前的抗菌藥物暴露情況，可為后期規(guī)范結(jié)核病患者早期治療提供依據(jù)。 另外，T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）是診斷結(jié)核病感染的常用檢測(cè)手段，其結(jié)果受多種因素影響。 本文回顧性收集首次診斷肺結(jié)核確診病例，并對(duì)納入病例的T-SPOT 結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)分析， 以明確早期抗菌藥物的暴露對(duì)T-SPOT 結(jié)果的影響。 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集 2014 年 8 月 1 日至 2019 年 8 月1 日在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院首次診斷為肺結(jié)核住院患者的病例資料， 根據(jù)2017 年頒布的《WS 196—2017 結(jié)核病分類(lèi)》和《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》的要求，篩選符合肺結(jié)核確診病例診斷要求的患者。最終納入455 例患者，男性251 例，女性 204 例，性別比為 1.23∶1，年齡 14~86 歲。 455例患者除臨床癥狀及影像學(xué)證據(jù)支持肺結(jié)核診斷外，至少有結(jié)核分枝桿菌涂片、病理組織活檢、分子生物學(xué)檢查一項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性。 261 例患者入院前曾接受抗菌藥物治療，194 例無(wú)抗菌藥物應(yīng)用史。 本研究為回顧性研究， 研究過(guò)程中未收集患者個(gè)人信息，符合《赫爾辛基宣言》要求。

二、方法

收集患者的一般資料（性別、年齡、吸煙史、既往病史、就診時(shí)呼吸系統(tǒng)癥狀）、入院后第1 次血液檢查結(jié)果。 本研究所指抗菌藥物暴露指患者在肺結(jié)核診斷明確前1 個(gè)月內(nèi)的暴露情況， 用藥頻次≥1次，T-SPOT 結(jié)果為入院后首次血液檢查結(jié)果。

按患者入院前的抗菌藥物暴露情況，分為暴露組（261 例）和未暴露組（194 例），分析抗菌藥物暴露的影響因素。 根據(jù)患者T-SPOT 總斑點(diǎn)形成細(xì)胞（SFCs）的平均值分為 T-SPOT 低水平（<25）、中水平（25~<50）和高水平（≥50），并分析其影響因素。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有的數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 23.0 軟件分析。 計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比（%）表示，正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用 M（Q,Q）表示。Mann-Whitney U 檢驗(yàn)用來(lái)比較兩組間計(jì)量資料的差異；Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)用于比較多組間計(jì)數(shù)資料及計(jì)量資料的差異；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般特征

抗菌藥物暴露組與未暴露組肺結(jié)核患者在年齡、性別構(gòu)成，以及有糖尿病史、吸煙史患者的占比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.70、0.14、0.56 和 0.11，P=0.195、0.706、0.453 和 0.744）。 暴露組有呼吸系統(tǒng)癥狀患者占比顯著高于未暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=34.19, P<0.001）。 結(jié)果詳見(jiàn)表 1。

表1 入院前抗菌藥物暴露與未暴露肺結(jié)核患者一般情況比較[例(%)]

組別 例數(shù)(例) 年齡(歲) 男性 有呼吸系統(tǒng)癥狀 糖尿病史 吸煙史≤17 18~39 40~64 ≥65暴露組 261 8(3.07) 94(36.02) 105(40.23) 54(20.69) 142(54.41) 257(98.47) 25(9.58) 81(31.03)未暴露組 194 1(0.52) 65(33.51) 80(41.24) 48(24.74) 109(56.19) 162(83.51) 21(10.82) 63(32.47)χ2 值 4.70 0.14 34.19 0.56 0.11 P 值 0.195 0.706 <0.001 0.453 0.744

二、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

暴露組單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）中位數(shù)高于未暴露組（Z=-2.33，P=0.020）；兩組 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=-3.75、-2.86 和-2.90，P 值分別為<0.001、0.004 和 0.004），且暴露組較高。 結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 入院前抗菌藥物暴露與未暴露肺結(jié)核患者血細(xì)胞及感染指標(biāo)比較[M(Q,Q)]

注：WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；LYM：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；NEUT：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；MONO：?jiǎn)魏思?xì)胞計(jì)數(shù)；CRP：C 反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；ESR：紅細(xì)胞沉降率；：缺失 3 例；:缺失 15 例；：缺失 19 例；：缺失 13 例；：缺失 14 例；：缺失 20 例；:缺失 11 例

組別 例數(shù)(例) 血細(xì)胞 (×109/L) CRP (mg/L) PCT(ng/mL) ESR(mm/H)WBC LYM NEUT MONO暴露組 261 5.86a(4.91,7.44)31.00g(14.00,51.00)Z 值 0.87 -1.41 -1.29 -2.33 -3.75 -2.86 -2.90 P 值 0.385 0.157 0.197 0.020 <0.001 0.004 0.004 36.00f(20.00,57.50)未暴露組 194 5.94(4.88,6.86)1.03(0.81,1.36)4.16(3.29,5.54)0.45(0.33,0.58)25.90b(10.00,68.98)0.05d(0.05,0.08)1.12(0.82,1.41)4.14(3.19,5.10)0.41(0.29,0.53)12.20c(5.70,51.70)0.05e(0.03,0.06)

三、抗菌藥物應(yīng)用對(duì)血T-SPOT 結(jié)果的影響

表3 可見(jiàn)，在 455 例患者中，有 353 例進(jìn)行TSPOT 檢測(cè)，其中真陽(yáng)性 313 例（88.67%），其中抗菌藥物暴露組真陽(yáng)性率（182/205，88.78%）與未暴露組（131/148，88.51%） 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ=0.006，P=0.940）。 高水平 T-SPOT SFCs 的肺結(jié)核患者LYM 及 MONO 相對(duì)也較高， 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.31 和 8.47，P=0.043 和 0.014）。

表3 不同T-SPOT SFCs 水平的影響因素分析

注：T-SPOT：T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)；SFCs：斑點(diǎn)形成細(xì)胞；T-SPOT 低水平指 SFCs 數(shù)值<25;T-SPOT 中水平指 SFCs 數(shù)值為 25~<50；T-SPOT 高水平指SFCs 數(shù)值≥50；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；LYM：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；NEUT：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；MONO：?jiǎn)魏思?xì)胞計(jì)數(shù)；CRP：C 反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；ESR：紅細(xì)胞沉降率

特征 例數(shù)（例） T-SPOT SFCs 水平分級(jí) χ2 值 P 值低水平 中水平 高水平男性[例（%）]195 76(38.97) 52(26.67) 67(34.36) 2.46 0.293年齡[歲，例（%）]5.04 0.539<18 6 2(33.33) 1(16.67) 3(50.00)18~39 128 47(36.72) 33(25.78) 48(37.50)40~64 141 45(31.91) 49(34.75) 47(33.33)≥65 78 31(39.74) 18(23.08) 29(37.18)有呼吸系統(tǒng)疾病癥狀[例（%）]321 113(35.20) 91(28.35) 117(36.45) 0.35 0.840入院前抗菌藥物應(yīng)用[例（%）]205 69(33.66) 62(30.24) 74(36.10) 0.88 0.644吸煙史[例（%）]106 46(43.40) 33(31.13) 36(33.96) 2.05 0.359糖尿病史[例（%）]38 13(34.21) 12(31.58) 13(34.21) 0.19 0.837 WBC[×109/L，M（Q1，Q3）]350 5.96(4.70，7.12) 5.64(4.75，7.29) 6.06(5.01，7.49) 1.77 0.413 LYM[×109/L，M（Q1，Q3）]350 1.04(0.77，1.31) 1.00(0.75，1.35) 1.14(0.85，1.44) 6.31 0.043 NEUT[×109/L，M（Q1，Q3）]350 4.19(3.23，5.31) 4.07(3.26，5.44) 4.10(3.38，5.45) 0.04 0.978 MONO[×109/L，M（Q1，Q3）]350 0.42(0.31，0.56) 0.39(0.28，0.52) 0.48(0.36，0.58) 8.47 0.014 CRP[mg/L，M（Q1，Q3）]333 22.60(7.07，6.15) 19.50(10.00，63.20) 18.35(10.00，55.38) 0.23 0.890 PCT[ng/mL，M（Q1，Q3）]335 0.05(0.04，0.07) 0.05(0.05，0.08) 0.05(0.04，0.07) 3.78 0.151 ESR[mm/H，M（Q1，Q3）]340 34.00(16.00，53.50) 34.00(18.00，54.00) 32.50(18.25，53.75) 0.08 0.960

討 論

綜合性醫(yī)院常為肺結(jié)核患者就診的第一門(mén)戶(hù)，其資料有利于評(píng)估肺結(jié)核患者診斷明確前抗菌藥物的應(yīng)用情況。 本研究分析一所綜合性醫(yī)院455 例首次診斷為肺結(jié)核的確診病例，以明確肺結(jié)核患者明確診斷前抗菌藥物的暴露情況。

一、肺結(jié)核確診病例暴露于抗菌藥物與部分實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有關(guān)

455 例肺結(jié)核確診病例中有261 例入院前在外院接受過(guò)抗菌藥物治療。 在結(jié)核病明確診斷前，患者出現(xiàn)的癥狀將影響醫(yī)務(wù)工作者的治療方案。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，暴露組的CRP、ESR 和PCT 高于非暴露組， 在暴露組中，55%患者暴露于1~2 類(lèi)抗菌藥物。 應(yīng)用的抗菌藥物中，以β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物應(yīng)用頻數(shù)最多，有27%的患者有應(yīng)用高級(jí)別喹諾酮類(lèi)如莫西沙星及加替沙星史。 患者應(yīng)用高級(jí)別抗菌藥物有多種影響因素，如不典型肺結(jié)核發(fā)病率的增加；部分病情較重患者在診斷不明確前需早期應(yīng)用高級(jí)別抗菌藥物來(lái)控制病情進(jìn)展。

二、抗菌藥物應(yīng)用對(duì)血T-SPOT 結(jié)果沒(méi)有影響

喹諾酮類(lèi)在抗結(jié)核治療中處于重要地位；氨基糖苷類(lèi)藥物對(duì)抗結(jié)核治療有重要的輔助作用；酶抑制劑、碳青霉烯類(lèi)對(duì)結(jié)核病有治療作用。T-SPOT 雖然靈敏度較高，但其檢出率依然不穩(wěn)定，其結(jié)果可受多種因素的影響，本研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物暴露情況與T-SPOT 結(jié)果無(wú)關(guān)。

T-SPOT SFCs 水平可在一定程度上反應(yīng)結(jié)核病患者的病情進(jìn)展。 本文對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)并進(jìn)一步分析，顯示 T-SPOT SFCs 水平與LYM 及 MONO 數(shù)值有關(guān)， 高水平 T-SPOT SFCs 者的 LYM 及 MONO 也較高。 T 淋巴細(xì)胞水平高低與T-SPOT 的關(guān)系已有研究探討，但有關(guān)血常規(guī)檢測(cè)中LYM 及MONO 與T-SPOT 的關(guān)系相關(guān)研究較少，考慮血常規(guī)中LYM與機(jī)體免疫力有關(guān)，而T-SPOT SFCs 也受機(jī)體免疫力影響，故三者之間可能存在一定的相關(guān)性。

本文所收集數(shù)據(jù)存在地域及時(shí)間上的限制，不能代表全部結(jié)核病患者明確診斷前抗菌藥物的暴露情況，需后期加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

曾路：數(shù)據(jù)收集及分析、文章撰寫(xiě)；仵倩紅：研究設(shè)計(jì)、文章修改；李潔：數(shù)據(jù)整理；蔣紅利：整體研究方案的實(shí)施監(jiān)管、資金支持、文章修改