遲英杰 王華君 李霄 駱瑤 鄭廣瑛

鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科 河南省兒童眼病防治工程研究中心，鄭州 450052

弱視是指眼部無明顯器質性病變而最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)不能達到同齡兒童正常視力目標的一種疾病，常由視覺發(fā)育期的異常視覺經(jīng)驗引起。弱視是兒童時期常見眼病，可分為屈光不正性、屈光參差性、形覺剝奪性和斜視性弱視4種類型，其中屈光不正是雙眼弱視的常見原因，我國中部地區(qū)、華東地區(qū)和南方地區(qū)弱視患病率分別約為1.00%、1.20%和1.09%。既往研究認為弱視患者主要存在初級視覺通路的異常，而近年來有研究表明，弱視患者的頂葉、枕葉和顳葉皮質的高級視覺通路也存在缺陷。弱視患兒在視覺發(fā)育敏感期產(chǎn)生的異常視覺體驗直接影響紋狀皮層和紋外皮層神經(jīng)元的形態(tài)和生理功能，甚至影響腦皮質網(wǎng)絡的功能連接?；谝陨仙窠?jīng)解剖及生理改變，弱視患者除了視力低下、集合不足和調節(jié)障礙，還表現(xiàn)出同步視覺感知遲緩、方位感知缺陷、空間分辨力減弱等聯(lián)合缺陷，這些缺陷進一步引起患者視知覺、認知和運動功能的不足。目前，傳統(tǒng)的弱視治療主要包括屈光矯正、遮蓋療法和精細用目訓練等。雖然治療方案很多，但大多是針對眼部及初級視皮層的治療，忽略了高級視覺通路及腦皮質網(wǎng)絡功能的重建，而且患兒配合度較差。大齡弱視兒童及成人的治療、弱視治療后的視力回退以及治療后的視覺和生活質量仍是該病待解決的難題。視覺訓練系統(tǒng)4(Vision Therapy System 4，VTS4)是一種新型的視覺訓練工具，能夠通過患兒的手、眼和腦配合達到神經(jīng)修復、提高視力和重建雙眼視功能的目的，從而提高患者的社會生活能力，但目前關于VTS4對弱視治療療效評價的研究較少。本研究擬觀察VTS4聯(lián)合傳統(tǒng)綜合療法對屈光不正性弱視兒童的治療效果并分析其特點，為弱視的臨床治療方法選擇提供參考依據(jù)。

表1 各組受試者基線資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups組別例數(shù)/眼數(shù)同時視異常例數(shù)[n(%)]a融合視異常例數(shù)[n(%)]a立體視異常例數(shù)[n(%)]aBCVA[M(Q1,Q3),LogMAR]bKm(x±s,D)cAL[M(Q1,Q3),mm]bSE[M(Q1,Q3),D]b傳統(tǒng)治療組84/8461(72.62)64(76.19)70(83.33)0.52(0.40,0.70)42.88±0.9219.68(18.62,20.37)6.06(4.28,7.13)傳統(tǒng)+VTS4療法組84/8458(69.05)60(71.43)65(77.38)0.52(0.40,0.60)42.77±0.8519.82(19.08,20.27)5.38(4.50,6.50)χ2/Z/t值0.2590.4930.943-1.171-0.835-0.809-1.397P值0.6110.4830.3320.2410.4050.4190.162 注:(a:χ2檢驗;b:Mann-Whitney U檢驗;c:獨立樣本t檢驗) BCVA:最佳矯正視力;Km:平均角膜曲率;AL:眼軸長度;SE:等效球鏡度;VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4 Note:(a:χ2 test;b:Mann-Whitney U test;c:Independent samples t test) BCVA:best corrected visual acuity;Km:mean keratometry;AL:axial length;SE:spherical equivalent;VTS4:vision therapy system 4

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用非隨機對照臨床研究方法，于2018年1月至2021年3月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院納入屈光不正性弱視受試者168例，其中男80例，女88例，年齡4～10歲，中位年齡5歲。按照2021年中華醫(yī)學會眼科學分會斜視與小兒眼科學組制定的弱視診斷標準，3～5歲兒童視力低于0.5，≥6歲兒童視力低于0.7為弱視。依據(jù)患兒監(jiān)護人意愿將受試者分為傳統(tǒng)+VTS4療法組84例和傳統(tǒng)治療組84例。進一步將傳統(tǒng)+VTS4療法組受試者按照年齡不同分為4～5歲組42例和6～10歲組42例。納入標準：(1)受試者一般情況良好，符合中華醫(yī)學會眼科學分會斜視與小兒眼科學組制定的弱視診斷標準，初診為屈光不正性弱視；(2)遠視性屈光度數(shù)≥5.0 DS或散光度數(shù)≥2.0 DC；(3)納入隊列時受試者年齡為4～10歲，依從性好，愿意遵醫(yī)囑配合眼科檢查并堅持弱視訓練1年以上者。排除標準：(1)有任何先天性眼部疾病或眼外傷病史、高度近視；(2)有形覺剝奪性弱視、屈光參差性弱視或斜視性弱視者；(3)有眼部手術史者；(4)伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或全身其他系統(tǒng)疾病者；(5)不能堅持弱視訓練者；(6)智力發(fā)育遲緩者。傳統(tǒng)+VTS4療法組和傳統(tǒng)治療組受試者基線資料特征比較差異均無統(tǒng)計學意義(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(批文號：2021-KY-0891-002)，受試者監(jiān)護人均了解本研究目的及意義并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1

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2

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1

傳統(tǒng)療法 (1)屈光矯正 采用質量分數(shù)1%硫酸阿托品眼用凝膠(沈陽興齊眼藥股份有限公司)點眼每日2次，連續(xù)5 d，瞳孔直徑擴大至6 mm以上，采用電腦驗光儀(RM-8000，日本Topcon公司)進行客觀驗光；采用帶狀光檢影鏡進行視網(wǎng)膜檢影驗光，記錄球鏡度、柱鏡度及其軸位，并配戴遠視矯正框架鏡充分矯正。之后每3個月復驗1次，同時根據(jù)屈光度變化及時調整眼鏡度數(shù)。(2)交替遮蓋 使用大小合適的眼貼對雙眼視力相差不超過2行者進行等量交替遮蓋；雙眼視力相差超過2行者先遮蓋視力較好眼，輕中度弱視(BCVA 0.2～0.8)每日遮蓋2～4 h，重度弱視(BCVA≤0.1)每日遮蓋4～6 h；雙眼視力達0.9后則每日遮蓋1 h鞏固療效。(3)精細用目訓練 受試者穿珠子(QTLO9-1638947833241，山東濟寧愛絲玉公司)每日45 min，珠子直徑為2～4 mm；使用光柵描圖冊(HWS-GSMT-01，杭州瑞視力公司)描圖，每日45 min。

1

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2

.

2

傳統(tǒng)+VTS4療法 (1)傳統(tǒng)療法同1.2.1；(2)使用VTS4(美國HTS Inc公司)每周進行3次訓練，每次均由同一位醫(yī)師指導一對一完成。醫(yī)師根據(jù)弱視程度對重度(BCVA≤0.1)、中度(BCVA為0.2～0.5)、輕度(BCVA為0.6～0.8)依次進行單眼增強、雙眼分視訓練和視知覺訓練。雙眼BCVA均達0.9后則每周進行1次鞏固治療。

1

.

2

.

3

觀察指標 (1)BCVA 采用國際標準視力表于5 m處檢查矯正視力，以小數(shù)視力記錄BCVA，在統(tǒng)計比較時進行LogMAR轉化，分析時僅納入BCVA較差眼，如BCVA相同則納入右眼。(2)雙眼視和立體視功能 采用同視機(YZ-23，蘇州六六視覺公司)檢查同時視覺和融合視覺，按照本試驗中同視機的檢查標準，-4°～+4°為同時視正常，否則為異常；-8°～+25°為融合視正常，否則為異常；采用Titmus立體圖(STEREO FLY TEST，美國Stereo Optical公司)行立體視檢查，立體視≤60″記錄為正常，>80″記錄為異常。(3)屈光度 用1%硫酸阿托品眼用凝膠每日點眼2次，連續(xù)5 d，瞳孔直徑擴大至6 mm以上，采用電腦驗光儀進行客觀屈光狀態(tài)檢測及檢影驗光，記錄受試者弱視訓練前及弱視訓練1年后的球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù)及其軸位；計算等效球鏡度(spherical equivalent，SE)，SE=球鏡度數(shù)+1/2柱鏡度數(shù)，并計算SE年變化量，ΔSE=弱視訓練1年后SE-弱視訓練前SE。(4)眼軸長度(axial length，AL)和平均角膜曲率(mean keratometry，Km) 采用光學生物測量儀(IOLMaster 500，德國Carl Zeiss公司)測量受試者AL、平坦軸角膜曲率(K1)和陡峭軸角膜曲率(K2)，每個參數(shù)測量5次并取平均值,Km=1/2(K1+K2)。Km年變化量ΔKm=弱視訓練1年后Km-弱視訓練前Km。AL年變化量ΔAL=弱視訓練1年后AL-弱視訓練前AL。(5)療效評價 參照文獻[11]的標準，基本治愈為視力提高至0.9及以上，弱視屈光度有明顯改善，治療6個月后無復發(fā)現(xiàn)象；進步為視力提高2行及以上，弱視屈光度有所改善，治療6個月后無復發(fā)現(xiàn)象；無效為視力、弱視屈光度改善不明顯，甚至病情加重，治療1年內(nèi)復發(fā)率高?；局斡?基本治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率=(基本治愈例數(shù)+進步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

表2 各組受試者基本治愈率和視力比較Table 2 Comparison of basic cure rate and BCVA between two groups組別例數(shù)/眼數(shù)基本治愈率[例,(%)]aBCVA[M(Q1,Q3),LogMAR]b傳統(tǒng)療法組84/8434(40.48)0.10(0.05,0.10)傳統(tǒng)+VTS4療法組84/8449(58.33)0.02(0.00,0.10)χ2/Z值5.358-2.537P值0.0210.011 注:(a:χ2檢驗;b:Mann-Whitney U檢驗) BCVA:最佳矯正視力;VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4 Note:(a:χ2test;b:Mann-Whitney U test) BCVA:best corrected visual acuity;VTS4:vi-sion therapy system 4

表3 各組受試者視功能重建率比較[n/N,(%)]Table 3 Comparison of visual function reconstruction rate betweentwo groups [n/N,(%)]組別同時視重建率融合視重建率立體視重建率傳統(tǒng)療法組40/61(65.57)37/64(57.81)37/70(52.86)傳統(tǒng)+VTS4療法組51/58(87.93)47/60(78.33)46/65(70.77)χ2值8.2595.9684.566P值0.0040.0150.033 注:(χ2檢驗) n:視功能重建例數(shù);N:視功能異?？偫龜?shù);VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4 Note:(χ2test) n:number of eyes with visual function reconstruction;N:total number of eyes with abnormal visual function;VTS4:vision therapy system 4

表4 各組受試者訓練1年押SE、押AL、押Km比較Table 4 Comparison of 押SE,押AL,and 押Km between two groups afterone-year training組別眼數(shù)押SE[M(Q1,Q3),D]a押AL[M(Q1,Q3),mm]a押Km(x±s,D)b傳統(tǒng)療法組84-0.13(-0.36,-0.13)0.15(0.07,0.22)-0.04±0.68傳統(tǒng)+VTS4療法組84-0.19(-0.38,-0.13)0.12(0.07,0.22)-0.14±0.65Z/t值-0.366-0.992-1.008P值0.7150.3210.315 注:(a:Mann-Whitney U檢驗;b:獨立樣本t檢驗) SE:等效球鏡度;AL:眼軸長度;Km:平均角膜曲率;VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4 Note:(a:Mann-Whitney U test;b:Independent samples t test) SE:spherical equivalent;AL:axial length;Km:mean keratometry;VTS4:vision therapy system 4

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，雙眼視和立體視功能評估以患者例數(shù)進行統(tǒng)計。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態(tài)分布檢驗，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以表示，2個組間計量資料差異比較采用獨立樣本

t

檢驗；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以

M

(

Q

，

Q

)表示，2個組間計量資料差異比較采用Mann-Whitney

U

檢驗。計數(shù)資料數(shù)據(jù)以頻數(shù)和百分率表示，最小理論頻數(shù)>5時2個組間差異比較采用

χ

檢驗，1≤最小理論頻數(shù)≤5時采用校正

χ

檢驗。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組療效評價及視力比較

受試者弱視訓練1年，2個組總有效率均為100%；傳統(tǒng)+VTS4療法組基本治愈率優(yōu)于傳統(tǒng)療法組，差異有統(tǒng)計學意義(

χ

=5.358，

P

=0.021)。受試者BCVA均有明顯提高，傳統(tǒng)+VTS4療法組優(yōu)于傳統(tǒng)療法組，差異有統(tǒng)計學意義(

Z

=-2.537，

P

=0.011)(表2)。

2.2 各組受試者雙眼視和立體視重建率比較

傳統(tǒng)+VTS4療法組受試者同時視、融合視和立體視重建率均明顯高于傳統(tǒng)療法組，差異均有統(tǒng)計學意義(

χ

=8.259、5.968、4.566，均

P

<0.05)(表3)。

2.3 各組受試者ΔSE、ΔAL、ΔKm比較

連續(xù)弱視訓練1年，各組受試者屈光度均向近視方向漂移，AL相應增長。2個組受試者ΔSE、ΔAL、ΔKm差異均無統(tǒng)計學意義(

Z

=-0.366，

P

=0.715；

Z

=-0.992，

P

=0.321；

t

=-1.008，

P

=0.315)(表4)。

2.4 傳統(tǒng)+VTS4治療不同年齡組受試者療效比較

傳統(tǒng)+VTS4療法治療1年，4～5歲組受試者基本治愈率高于6～10歲組,差異有統(tǒng)計學意義(

χ

=3.967，

P

=0.046)。4～5歲組和6～10歲組受試者BCVA均有明顯提高，4～5歲組受試者BCVA優(yōu)于6～10歲組，差異有統(tǒng)計學意義(

Z

=-2.046，

P

=0.041)(表5)。

表5 傳統(tǒng)+VTS4治療后不同年齡組受試者基本治愈率和BCVA比較Table 5 Comparison of basic cure rate and BCVA betweendifferent age groups after conventional+VTS4 therapy組別例數(shù)/眼數(shù)基本治愈率[n(%)]aBCVA [M(Q1,Q3),LogMAR]b4-5歲組42/4229(69.05)0.00(0.00,0.10)6-10歲組42/4220(47.62)0.07(0.00,0.22)χ2/Z值3.967-2.046P值0.0460.041 注:(a:χ2檢驗;b:Mann-Whitney U檢驗) VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4;BCVA:最佳矯正視力 Note:(a:χ2test;b:Mann-Whitney U test) VTS4:vision therapy system 4;BCVA:best corrected visual acuity

2.5 傳統(tǒng)+VTS4治療不同年齡組受試者視功能重建率比較

傳統(tǒng)+VTS4組治療前4～5歲組受試者同時視、融合視、立體視異常者分別為31、32、34例，6～10歲組受試者分別為27、28、31例。傳統(tǒng)+VTS4治療1年，2個組受試者視功能均不同程度重建。2個組受試者同時視、融合視重建率比較差異均無統(tǒng)計學意義(校正

χ

=1.006，

P

=0.316；

χ

=1.475，

P

=0.225)；4～5歲患兒立體視重建率高于6～10歲患兒，差異有統(tǒng)計學意義(

χ

=4.624，

P

=0.032)。

表6 傳統(tǒng)+VTS4治療后不同年齡組受試者視功能重建率比較[n/N,(%)]Table 6 Comparison of visual function reconstructionrate between different age groups after conventional+VTS4therapy [n/N,(%)]組別同時視重建率a融合視重建率b立體視重建率b4-5歲組29/31(93.55)27/32(84.38)28/34(82.35)6-10歲組22/27(81.48)20/28(71.43)18/31(58.06)χ2值1.0061.4754.624P值0.3160.2250.032 注:(a:校正χ2檢驗;b:χ2檢驗) n:視功能重建例數(shù);N:視功能異?？偫龜?shù);VTS4:視覺訓練系統(tǒng)4 Note:(a:adjusted χ2 test;b:χ2 test) n:number of eyes with visual function reconstruction;N:total number of eyes with abnormal visual function;VTS4:vision therapy system 4

3 討論

目前常用的弱視治療方法有屈光矯正、遮蓋療法、壓抑療法、精細目力訓練及藥物療法等，但這些方法均存在一定的局限性。既往研究表明，屈光矯正法治療弱視可在一定程度上改善視力，聯(lián)合遮蓋療法可進一步提高治療效果，但仍有以下不足：(1)部分患兒長時間遮蓋效果不佳，可能與患兒配戴矯正眼鏡和遮蓋的依從性差有關，由于眼睛貼布遮蓋影響美觀，易導致學齡兒童產(chǎn)生自卑、焦慮情緒，每日遮蓋6 h的依從性僅為61%；(2)眼睛遮蓋時間需要專業(yè)醫(yī)師及時進行指導和調整，遮蓋時間過長易造成優(yōu)勢眼視力下降，時間過短則不能有效刺激弱視眼；(3)屈光矯正聯(lián)合遮蓋治療被證實可以改善視力，但長期遮蓋壓抑不利于融合視和立體視的發(fā)育；(4)僅進行屈光矯正聯(lián)合遮蓋療法存在一定的復發(fā)風險，有研究表明重度弱視的復發(fā)率約為46%。串珠子和繪畫描圖等精細目力訓練可增強黃斑中心凹注視刺激，改善弱視眼視力，但長時間近距離工作極易造成患兒近視加重。弱視的治療藥物主要包括左旋多巴和胞磷膽堿，但其在臨床實踐中應用仍然有限。

VTS4是一種新型的視覺訓練工具，截至2021年10月共檢索到2篇關于VTS4的研究文獻，其中1篇發(fā)現(xiàn)VTS4可以作為一種檢查方法量化弱視眼的抑制程度，另1篇則比較了5～12歲屈光不正和屈光參差性弱視患兒使用VTS4治療前后的療效，認為VTS4訓練更有助于改善視力和重建立體視，但該研究僅隨訪半年，且未對年齡分層研究?？紤]到年齡對弱視治療效果有影響，本研究對5～12歲弱視受試者進行了年齡分層并且隨訪時間較長。

本研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)+VTS4療法治療1年對屈光不正性弱視的基本治愈率和視力改善程度均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)療法，表明應用VTS4進行弱視訓練有明顯療效。雙眼分視訓練在弱視治療初期即開始訓練同時視和融合視，理論上避免了優(yōu)勢眼遮蓋對雙眼同時視重建的不利影響。本研究發(fā)現(xiàn)，應用傳統(tǒng)+VTS4療法治療1年，同時視、融合視、立體視重建率均高于傳統(tǒng)療法，說明應用VTS4進行弱視訓練有助于同時視、融合視和立體視功能的重建，與既往關于雙眼分視訓練的研究結果一致。

在進行弱視治療時，近視漂移是需要關注的問題之一。本研究通過對2個組受試者Km、AL及SE進行比較，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)+VTS4療法組與傳統(tǒng)療法組屈光度均向近視方向漂移，但2個組受試者Km、AL及SE年變化量差異均無統(tǒng)計學意義，認為VTS4不會造成額外的近視漂移，現(xiàn)有的屈光度改變及眼軸增長可能是隨年齡增長的發(fā)育現(xiàn)象。因此，除了遠視患兒，其他類型的弱視也可以考慮采用傳統(tǒng)+VTS4療法進行治療。

既往研究認為，弱視是視覺發(fā)育關鍵期的異常視覺經(jīng)驗導致的，視覺發(fā)育關鍵期為0～7歲，弱視治療效果隨著年齡的增長而減弱，在7歲之前效果最明顯。所以本研究對傳統(tǒng)+VTS4治療者年齡進行分層，以評價年齡對治療效果的影響，發(fā)現(xiàn)4～5歲組受試者治療1年的基本治愈率、BCVA和立體視重建率均高于6～10歲組，說明與已有的多數(shù)弱視治療方法一樣，在能夠充分配合的前提下，年齡越小VTS4對弱視的治療效果越好。本研究為屈光不正性弱視患者的早期治療效果提供了證據(jù)。

VTS4以互聯(lián)網(wǎng)及虛擬現(xiàn)實技術為依托，一方面可以進行精細目力訓練，另一方面還能實現(xiàn)目前較為先進的雙眼分視訓練和視知覺訓練，這是其效果顯著的重要原因。雙眼分視訓練是基于對比度平衡的視覺訓練，指給予優(yōu)勢眼低對比度圖像，給予弱視眼高對比度圖像，不斷調整對比度，直至雙眼的視物清晰度與雙眼刺激對比度均一致，即雙眼視覺輸入信號平衡，增加雙眼聯(lián)系，刺激接受雙眼興奮傳入的神經(jīng)元。視知覺訓練除了包括精細視力訓練、融合訓練外，還包括運動訓練、平衡訓練、兩側軀體協(xié)調訓練等，使新學習的視覺功能及時與其他功能相結合，最終通過受試者的手眼腦配合達到提高視力、改善立體視、增強視覺皮質可塑性的效果。傳統(tǒng)療法與VTS4療法的結合使受試者視力和視功能改善更加明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過視知覺學習治療的弱視患者初級視皮層和顳葉視覺區(qū)域激活增加，認為視知覺訓練對高級視皮層有一定的刺激作用。此外，VTS4通過互聯(lián)網(wǎng)的自動算法對弱視患者的反應進行監(jiān)測和存儲，即根據(jù)患兒的準確度與反應速度為其提供實時的、有針對性的知覺學習任務，如同闖關游戲一般，極大地提高了弱視訓練的趣味性和挑戰(zhàn)性，提高了患兒的參與度和配合度。

本研究也存在一定的局限性：(1)本研究是非隨機對照臨床研究，根據(jù)患兒監(jiān)護人的意愿選擇治療方式，發(fā)現(xiàn)選擇VTS4的患兒家長可能具有經(jīng)濟條件好、對疾病關注度高的特點，后續(xù)研究可一并設計問卷，客觀分析其他因素的影響；(2)本研究比較了弱視患兒應用傳統(tǒng)+VTS4療法與傳統(tǒng)療法的效果，但忽略了VTS4與傳統(tǒng)治療交互作用的影響，隨著后續(xù)對于弱視的深入研究，可以考慮進行隨機臨床試驗；(3)目前缺少對運動、平衡、兩側軀體協(xié)調能力的評價指標，因此對VTS4功能評價不完善；(4)本研究未根據(jù)納入患兒的弱視輕重程度進行分層研究，無法了解干預方法對重度弱視治療的確切療效。

綜上所述，本研究結果表明相對于單純的傳統(tǒng)療法，傳統(tǒng)+VTS4療法能夠提高屈光不正性弱視受試者的視力，有助于其同時視、融合視和立體視的建立，不額外增加受試者的近視漂移風險，對低齡屈光不正性弱視患者的療效更為明顯。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明

鄭廣瑛：參與選題、研究設計和實施、資料分析、文章智力性內(nèi)容修改及最終定稿；遲英杰：參與研究設計和實施、數(shù)據(jù)收集和分析、論文撰寫及修改；王華君、李霄：參與收集和整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析；駱瑤：參與選題及研究實施、收集數(shù)據(jù)及資料分析