鐘小芳，向本友，胡美姣，周衛(wèi)華

1 病例介紹

患者，女，69歲，因“頭痛2 d，加重伴發(fā)熱、意識(shí)障礙1 d”于2021年5月4日入院。患者2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，1 d前突發(fā)意識(shí)障礙、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，最高體溫39 ℃，外院診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，予頭孢噻肟抗感染等治療后效果不佳，遂轉(zhuǎn)入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呒韧?型糖尿病和高血壓病史，個(gè)人史和家族史無(wú)特殊，否認(rèn)不潔飲食，否認(rèn)特殊感染史及毒物、藥物接觸史。入院體格檢查：體溫38.2 ℃，脈搏81次/min，呼吸20次/min，血壓142/86 mmHg。意識(shí)模糊，言語(yǔ)不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏。心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常。肌力檢查不配合，肌張力正常，腦膜刺激征陰性，病理征陰性。入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.85×10/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)96.1%；C反應(yīng)蛋白352.94 mg/L；降鈣素原(procalcitonin，PCT)5.47 ng/ml。生化檢查結(jié)果：血尿酸156 μmol/L，血糖10.38 mmol/L，血鉀3.42 mmol/L，糖化血紅蛋白12.2%。血培養(yǎng)結(jié)果：未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)；凝血常規(guī)、血氨、血脂、肝功能、心電圖、心臟彩超、胸部CT檢查基本正常。入院時(shí)顱腦CT檢查結(jié)果(見(jiàn)圖1?)：未見(jiàn)明顯異常。顱腦MRI檢查結(jié)果(見(jiàn)圖2)：右側(cè)顳葉、胼胝體內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮炎性改變。入院第2天腦脊液檢查結(jié)果：無(wú)色微混，顱內(nèi)壓210 mmHO，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1 149×10/L，多葉核細(xì)胞百分比69%，蛋白1 633.8 mg/L，糖5.14 mmol/L，氯化物115 mmol/L，乳酸脫氫酶431 U/L。腦脊液三大染色、一般細(xì)菌涂片均為陰性?；颊呷朐涸\斷：顱內(nèi)感染(病毒性或細(xì)菌性感染待定)，使用更昔洛韋聯(lián)合美羅培南抗感染治療，入院第3天腦脊液病原微生物宏基因組學(xué)第二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)結(jié)果回報(bào)：檢出單核細(xì)胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)，檢出序列數(shù)174，覆蓋度為1.591%，未檢出耐藥基因。結(jié)合患者病史、體格檢查及腦脊液NGS檢查結(jié)果，診斷為單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎(Listeria monocytogenes meningitis，LMM)?？股刂委熣{(diào)整為去甲萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南，停用更昔洛韋。入院第4天患者突發(fā)意識(shí)障礙加重，完善頭顱CT(見(jiàn)圖1?)提示腦積水，立即轉(zhuǎn)入我院神經(jīng)外科行右側(cè)腦室外引流術(shù)，同時(shí)予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸、去甲萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染、阿米卡星鞘內(nèi)注射、脫水、降顱壓、降血糖等對(duì)癥治療。入院11 d后，患者無(wú)畏寒、發(fā)熱，拔出側(cè)腦室引流管，行腰大池置管引流。入院第16天復(fù)查腦脊液：白細(xì)胞計(jì)數(shù)118×10/L，多葉核細(xì)胞25%，蛋白2 245.0 mg/L，糖1.99 mmol/L，氯117 mmol/L；復(fù)查顱腦CT(見(jiàn)圖1?)結(jié)果示腦積水較前減輕。治療第17天癥狀好轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，患者出院時(shí)神志昏睡，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)約4 mm，右側(cè)約3 mm，光反射遲鈍，腰大池引流管未拔，四肢見(jiàn)自主活動(dòng)，肌張力不高。病程6個(gè)月后隨訪，患者恢復(fù)正常生活。

?入院時(shí)未見(jiàn)明顯異常；?入院第4天腦積水嚴(yán)重；?入院第16天腦積水較前好轉(zhuǎn)

圖1 顱腦CT檢查所見(jiàn)

?右側(cè)顳葉類圓形信號(hào)在FLAIR序列、病灶中心呈低信號(hào)，周?chē)矢咝盘?hào)；?右側(cè)顳葉類圓形信號(hào)在DWI高b值圖呈高信號(hào)；?右側(cè)顳葉類圓形信號(hào)在ADC圖呈低信號(hào)；?胼胝體在FLAIR序列呈高信號(hào)；?胼胝體在DWI高b值圖局部可見(jiàn)彌散受限，以壓部為主

圖2 顱腦MRI檢查所見(jiàn)

2 討論

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LM是穆里1962年在病死的兔子體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的。該菌是一種兼性厭氧革蘭陽(yáng)性菌，耐低溫，對(duì)理化因素抵抗力強(qiáng)，可廣泛存在于自然界。它是一種食源性病原體，主要通過(guò)糞-口途徑感染人體。Chen等報(bào)道國(guó)內(nèi)市場(chǎng)新鮮蔬菜中檢出LM，其中419份蔬菜樣本中檢出LM感染23份，檢出率為5.49%，部分LM為耐藥菌。當(dāng)人食用受LM污染的食物后，可引起腦膜炎、腦膿腫、敗血癥、胃腸炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和肝膿腫等疾病。目前糖尿病合并LMM并發(fā)腦積水病例國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，本文報(bào)道1例以期引起臨床醫(yī)師對(duì)該病的重視。

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LM感染的高危人群為孕婦、老人、惡性腫瘤患者、器官移植受者、免疫力低下者等。隨著癌癥發(fā)病率的升高，免疫抑制劑的使用、器官移植的開(kāi)展，LM逐漸成為細(xì)菌性腦膜炎的常見(jiàn)病原菌之一。國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌和LM是糖尿病患者感染細(xì)菌性腦炎常見(jiàn)的病原體，其中LM更為常見(jiàn)。一項(xiàng)納入1 447例細(xì)菌性腦膜炎患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病已成為成人感染細(xì)菌性腦膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高2倍。本例患者有糖尿病病史，糖化血紅蛋白數(shù)值較高，提示近2～3個(gè)月內(nèi)血糖控制欠佳，與該病的發(fā)病特點(diǎn)相符。

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LMM雖然發(fā)病率低，但病死率高達(dá)26.6%，故早期診斷及積極治療是該病救治的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的診斷方法為腦脊液染色或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)LM，但該方法檢出時(shí)間較長(zhǎng)。NGS是一種新型的快速檢測(cè)病原體的方式，是對(duì)樣本中微生物群體的核酸序列進(jìn)行檢測(cè)分析，與數(shù)據(jù)庫(kù)中微生物的核酸序列進(jìn)行比對(duì)，從而鑒定樣本中是否存在可能致病微生物。該技術(shù)可以快速明確病原體，并準(zhǔn)確分析病原體的基因組，完成病原體的分型及耐藥性分析，從而盡快使用敏感抗生素。

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LM對(duì)頭孢類藥物天然耐藥，氨芐西林是國(guó)內(nèi)外推薦治療LMM的一線用藥，同時(shí)聯(lián)合氨基糖苷類藥物可減少感染的復(fù)發(fā)。有研究指出，紅霉素、美羅培南、萬(wàn)古霉素等藥物也有治療作用。本例患者通過(guò)腦脊液NGS檢測(cè)(入院后第3天)快速明確了LM感染，及時(shí)調(diào)整使用敏感抗生素使患者從中獲益。

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腦積水是LMM一種嚴(yán)重且少見(jiàn)的并發(fā)癥，這可能與嚴(yán)重炎癥反應(yīng)導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜顆粒吸收缺陷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腦積水可作為患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。LMM患者在并發(fā)腦積水后，需要在積極抗感染的同時(shí)聯(lián)合腦室外引流或腰大池引流等神經(jīng)外科手術(shù)治療。本例患者在發(fā)病早期(入院第4天)出現(xiàn)腦積水，經(jīng)抗感染及神經(jīng)外科手術(shù)治療后，6個(gè)月后隨訪患者恢復(fù)正常生活，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，LMM起病急，病死率高，臨床表現(xiàn)與腦脊液的改變無(wú)特異性，容易誤診、漏診。傳統(tǒng)的診斷方法通常依賴微生物的分離、培養(yǎng)、鑒定，但周期長(zhǎng)，影響疾病的診斷與治療。NGS檢測(cè)可快速、準(zhǔn)確地明確責(zé)任病原體，為臨床醫(yī)師在疾病的診療上提供新思路與新方法，現(xiàn)已逐步應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病的病原體診斷方面。臨床懷疑LM感染后，應(yīng)盡早完善腦脊液NGS檢測(cè)，使用抗菌譜覆蓋LM的抗菌藥物治療。