曾月蓉，張 珺，王 璇

(中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院：1.藥劑科；2.骨科，重慶 400037)

隨著老齡化社會的到來，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(OA)逐漸成為老年患者常見的關(guān)節(jié)疾病之一。人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)是治療嚴重膝關(guān)節(jié)炎的一種最普遍、有效的外科手術(shù)技術(shù)[1-2]。有研究表明，患者術(shù)后1～3 d疼痛的發(fā)生率極高，可達90%[3]。預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減輕圍手術(shù)期有害刺激造成的外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強度，減少鎮(zhèn)痛藥物的需求[4]。但關(guān)于術(shù)前給藥時間對鎮(zhèn)痛效果影響的研究甚少，老年患者用藥的安全性更鮮見報道。本研究擬行單側(cè)TKA的老年患者，分別給予不同時機的預(yù)防性鎮(zhèn)痛方案，觀察患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)及早期功能恢復情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 收集2020年6月至2021年9月該院骨科擬行單側(cè)TKA的96例老年患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C 組，每組32例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.1.2納入、排除與剔除標準 納入標準：(1)因骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等初次擬行單側(cè)TKA者；(2)年齡≥60歲者；(3)無非甾體抗炎藥(NSAIDs)過敏史、哮喘病史；(4)無鎮(zhèn)痛藥物長期應(yīng)用史、酗酒史及吸毒史；(5)肝腎功能及凝血功能正常；(6)簽署知情同意書，同意參加本研究。排除標準：(1)因急性創(chuàng)傷或翻修膝關(guān)節(jié)置換者；(2)年齡<60歲者；(3)入組前3 d有NSAIDs或其他鎮(zhèn)痛藥物暴露史的患者(小劑量阿司匹林除外)；(4)既往有麻醉藥品的依賴、藥物濫用史者；(5)存在塞來昔布使用禁忌證的患者。剔除標準：(1)納入后未按研究計劃實施者；(2)因病情變化不宜再繼續(xù)參與研究者；(3)研究過程中自行退出者。

1.2方法

1.2.1治療方法 3組患者均使用塞來昔布膠囊(商品名：西樂葆，規(guī)格：200 mg，輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20140106)進行預(yù)防性鎮(zhèn)痛，給藥時機不同。A組在術(shù)前3 d口服塞來昔布，每次200 mg，每天2次；B 組在術(shù)前12 h口服塞來昔布200 mg；C 組在術(shù)前2 h給予口服塞來昔布200 mg。3組患者手術(shù)均在同一個主刀醫(yī)生及同一組麻醉醫(yī)生操作下進行，均進行靜吸復合麻醉，術(shù)后返回病房均使用注射用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛(商品名：特耐，規(guī)格40 mg，輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20171071)，單次劑量40 mg，靜脈推注，每天2次，連用3 d。臨時解救使用曲馬多注射液(商品名：舒敏，規(guī)格：100 mg，德國格蘭泰有限公司，進口藥品注冊證號：H20140813)，單次劑量100 mg，肌內(nèi)注射。

1.2.2觀察指標 觀察比較3組患者術(shù)后第4、12、24、36、48、72小時靜態(tài)及動態(tài)疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分，第48、72小時膝關(guān)節(jié)最大屈曲度，鎮(zhèn)痛補救情況及相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.13組患者一般資料比較 共收集患者96例，研究結(jié)束后根據(jù)剔除標準，1例因術(shù)前塞來昔布不良反應(yīng)停藥，2例因術(shù)后未嚴格執(zhí)行帕瑞昔布給藥療程，予以剔除，共計3例。實際共93例患者完成研究并納入分析。A組30例，B組32例，C組31例。所有患者中男20例，女73例；年齡60～82歲，平均(68.13±6.48)歲；體重指數(shù)(24.33±3.88)kg/m2；骨關(guān)節(jié)炎83例，類風濕性關(guān)節(jié)炎10例；術(shù)前(靜態(tài))VAS評分(1.20±1.23)分，術(shù)后(動態(tài))VAS評分(4.42±1.85)分。各組年齡、性別、體重指數(shù)、術(shù)前VAS評分等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明3組患者之間具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.23組鎮(zhèn)痛效果比較 3組患者VAS評分均隨時間延長顯著降低，不同時間點間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組和C組術(shù)后12、24 h靜態(tài)VAS評分顯著低于B組(P<0.05)，A組和C組術(shù)后動態(tài)VAS評分低于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后靜態(tài)VAS評分見表2，術(shù)后動態(tài)VAS評分見表3。

表2 3組患者術(shù)后靜態(tài)VAS評分比較分)

表3 3組患者動態(tài)VAS評分比較分)

2.33組患者術(shù)后早期膝關(guān)節(jié)最大屈曲度比較 A組和C組術(shù)后第48、72小時膝關(guān)節(jié)最大屈曲度均高于同時間點B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組和C組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者早期膝關(guān)節(jié)最大屈曲度比較

2.43組補救鎮(zhèn)痛藥物使用及相關(guān)不良反應(yīng)比較 術(shù)后因疼痛追加曲馬多注射液的例次B組高于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組患者出現(xiàn)腹痛的例次高于B、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組術(shù)后出現(xiàn)惡心和頭暈的發(fā)生率高于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其他不良反應(yīng)發(fā)生率3組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者補救鎮(zhèn)痛藥物使用及相關(guān)不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

TKA是中晚期，尤其是伴有膝關(guān)節(jié)屈曲畸形且嚴重影響患者生活質(zhì)量的骨關(guān)節(jié)炎最能緩解疼痛，以及改善關(guān)節(jié)功能狀態(tài)的治療手段，但疼痛是手術(shù)患者最原始的恐懼之一[5]。文獻報道，TKA術(shù)后患者經(jīng)受中等程度疼痛的比例約30%，重度疼痛約60%[6-7]。TKA術(shù)后急性疼痛管理不善，會增加慢性疼痛的風險，進而影響患者關(guān)節(jié)功能的恢復、延長住院時間、增加醫(yī)療費用、降低患者滿意度。

疼痛的控制是實現(xiàn)外科加速康復(ERAS)的必要條件[8]。最初的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛僅限于術(shù)中麻醉和術(shù)后應(yīng)激鎮(zhèn)痛，在20世紀，CRILE等[9]提出了“anoci-association”的概念，意思是阻斷一切有害的刺激。WOOLF等[10]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，對動物進行傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少中樞敏化，后在此基礎(chǔ)上又提出了預(yù)防性鎮(zhèn)痛的概念，指在疼痛發(fā)生前采取有效的措施，以減輕圍手術(shù)期有害刺激造成的外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強度，減少鎮(zhèn)痛藥物的需求，其理論基礎(chǔ)是提高痛覺閾值可以減輕術(shù)后疼痛，其基礎(chǔ)做法是在手術(shù)前使用藥物進行干預(yù)。近年來，較多研究證實，使用塞來昔布能達到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的[11-12]，但給藥劑量及時間尚不統(tǒng)一。塞來昔布膠囊為口服制劑，屬于NSAIDs，為選擇性環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制劑，多次給藥后3～5 d達穩(wěn)態(tài)?？崭範顟B(tài)下單次給予健康受試者本藥200 mg，tmax為2.8 h。本研究根據(jù)塞來昔布的藥動學特點結(jié)合臨床實際情況，將塞來昔布預(yù)防性鎮(zhèn)痛按不同給藥時機進行分組比較，隨訪至術(shù)后72 h。

術(shù)后疼痛控制分析顯示，不同給藥時機對控制術(shù)后疼痛的效果不盡相同。術(shù)前3 d連續(xù)口服和術(shù)前2 h服用的給藥方案對術(shù)后早期靜息疼痛的控制明顯優(yōu)于術(shù)前12 h的給藥方案，尤其是術(shù)后12 h和24 h活動(活動指主動活動，不包括被動鍛煉)狀態(tài)下VAS評分更低(P<0.05)。曲馬多是弱阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，與阿片受體有親和力，可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛下行傳導的抑制作用，是急慢性疼痛的常用藥物，尤其適用于中重度疼痛的治療[13]。臨時肌內(nèi)注射曲馬多注射液是TKA術(shù)后補救鎮(zhèn)痛的常用措施。本研究顯示，術(shù)前12 h的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，術(shù)后出現(xiàn)中重度疼痛，需要使用曲馬多注射液補救的例次更多?；颊咴趯嵤┝祟A(yù)防性鎮(zhèn)痛及術(shù)后常規(guī)多模式鎮(zhèn)痛后，3組患者的膝關(guān)節(jié)屈伸功能及肌肉力量均能得到較好的恢復。術(shù)前3 d連續(xù)給藥和術(shù)前12 h給藥的方案能使TKA患者術(shù)后關(guān)節(jié)活動度盡早達到90°(P<0.05)，促進患者術(shù)后早期功能康復。

大多數(shù)接受TKA的患者為老年人，更容易出現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥物使用相關(guān)并發(fā)癥，阻礙康復進程。本研究納入人群均為年齡≥60歲的老年患者，通過記錄分析不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，曲馬多暴露次數(shù)增多相應(yīng)引起患者惡心、頭暈的不良反應(yīng)增多。在ERAS理念下，也推薦盡量減少圍手術(shù)期阿片類鎮(zhèn)痛藥的攝入，從而降低其帶來的不良反應(yīng)[14]。另外本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前3 d連續(xù)使用口服塞來昔布膠囊患者腹痛的發(fā)生率更高。NSAIDs的消化道風險如引起胃腸道潰瘍、出血，已被多項大樣本隨機對照試驗證實。塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，治療劑量下不抑制COX-1，相較非選擇性NSAIDs，胃腸道相關(guān)風險明顯下降。本研究納入人群均為老年患者，是塞來昔布及帕瑞昔布相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的高危人群，兩藥先后使用總時間較長可能是胃痛發(fā)生率較高的原因，也可能與部分患者同時使用低劑量阿司匹林或既往有慢性胃病有關(guān)。另有1例患者術(shù)前3 d因服用塞來昔布后出現(xiàn)心律不齊，停止服用，未按研究計劃實施，予剔除。NSAIDs，尤其是COX-2選擇性抑制劑有心血管安全隱患，且與用藥劑量、療程有關(guān)[15]。2016年發(fā)表的一項系統(tǒng)評價指出，無論是非選擇性NSAIDs還是選擇性COX-2抑制劑，在短期內(nèi)常規(guī)劑量使用并不會增加患者心血管風險[16]。鑒于老年合并基礎(chǔ)疾病較多，臟器貯備功能降低，NSAIDs在體內(nèi)代謝時間隨年齡而延長，需格外關(guān)注。

綜上所述，老年TKA在術(shù)后使用帕瑞昔布鈉的基礎(chǔ)上，術(shù)前2 h口服塞來昔布200 mg進行預(yù)防性鎮(zhèn)痛，有助于術(shù)后早期疼痛的控制和功能恢復，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究僅局限于初次行單側(cè)TKA的老年患者，隨訪時間尚短，故遠期影響未知。研究結(jié)論尚需今后加大樣本量及延長隨訪時間進一步驗證。