方寧波 陳偉力

(九江市第一人民醫(yī)院肝膽胰外科，江西 九江 332000)

肝細胞癌(HCC)多數在確診時已進展至中晚期，不適宜進行外科手術切除，且老年患者對手術的耐受性較差，多實施以肝動脈化療栓塞術(TACE)為代表的綜合性治療〔1〕。常規(guī)化療對HCC患者具有一定效果，但療效仍需要提升，且毒副反應較多。TACE將化療藥物灌注于腫瘤供血動脈內，殺滅腫瘤細胞，相較于全身靜脈給藥，經腫瘤供血動脈直接注射化療藥物濃度更高，可達到更好的效果，且減輕副反應〔2〕。目前TACE對HCC的治療效果已得到充分肯定，能有效延長HCC患者生存時間，使HCC患者治療現狀得到一定改善〔3〕。但肝癌血供豐富，TACE后仍可能產生新生血管，造成較高的術后早期復發(fā)率〔4〕。目前對HCC患者TACE術后早期復發(fā)的影響因素尚不明確，本研究擬對此進行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年1月九江市第一人民醫(yī)院80例實施TACE的老年HCC患者，患者與家屬均簽署同意書。其中男46例，女34例；年齡62～83歲，平均(72.45±2.72)歲；單發(fā)腫瘤59例，多發(fā)腫瘤21例；腫瘤最大直徑4.7～9.5 cm，平均(5.16±0.75)cm；巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)〔5〕：B期57例，C期23例；腫瘤分化程度：高分化28例，中分化31例，低分化21例；肝功能Child-Pugh分級〔6〕：A級41例，B級39例。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》〔7〕中HCC診斷標準；②首發(fā)；③實施TACE；④如合并糖尿病或心臟病已得到有效控制；⑤白細胞計數≥3×109/L。排除標準：①合并其他系統原發(fā)惡性腫瘤；②合并嚴重腹水、門靜脈主干完全栓塞、嚴重黃疸等不適宜進行TACE；③嚴重高血壓；④嚴重出血傾向或腫瘤破裂出血；⑤嚴重肝腎功能不全；⑥碘過敏；⑦TACE術前已接受過放化療、手術或靶向治療；⑧遠處轉移；⑨凝血功能障礙。

1.2資料收集方法 TACE術前，收集患者資料，包括性別、年齡、腫瘤數目(單發(fā)/多發(fā))、腫瘤最大直徑、BCLC分期(B期/C期)、腫瘤分化程度(高分化/中分化/低分化)、瘤灶邊界不規(guī)整、Child-Pugh分級(A級/B級)、乙肝表面抗原(HBsAg)等。

1.3實驗室指標檢查方法 入院時，采集2 ml外周靜脈血，3 500 r/min(半徑10 cm)離心10 min，使用生化免疫分析儀(美國羅氏公司，羅氏601型)測定甲胎蛋白(AFP)水平；采集3 ml外周靜脈血，3 000 r/min(半徑12 cm)離心15 min，使用全自動生化分析儀(Beckman Coulter Au2700型)測定白蛋白、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)水平。

1.4治療方法 參考《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實踐指南》〔8〕，實施TACE。

1.5早期復發(fā)評估方法 TACE術后，前3個月每月隨訪1次，之后每2～3個月1次，共隨訪6個月，復查CT或磁共振成像(MRI)，參照改良的實體瘤療效評價標準〔9〕判定腫瘤復發(fā)情況。有病灶距原病灶1 cm以上判定為新發(fā)病灶，6個月內原病灶旁強化考慮局部復發(fā)，兩者皆為不完全消融。

1.6統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行χ2檢驗、秩和檢驗、t檢驗及Logistic回歸分析。采用GraphPad Prism軟件繪制森林圖。

2 結 果

2.1老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)與未復發(fā)組資料對比 TACE完成后，隨訪6個月，80例老年HCC患者中有33例(41.25%)復發(fā)。復發(fā)組腫瘤多發(fā)占比、HBsAg陽性占比高于未復發(fā)組，腫瘤最大直徑大于未復發(fā)組，AFP、AST水平高于未復發(fā)組，白蛋白水平低于未復發(fā)組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)影響因素 將老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)情況作為狀態(tài)變量(1=復發(fā)，0=未復發(fā))，將腫瘤數目(1=多發(fā)，0=單發(fā))、腫瘤最大直徑(連續(xù)變量)、HBsAg陽性(1=是，0=否)、AFP(連續(xù)變量)、白蛋白(連續(xù)變量)、AST(連續(xù)變量)作為自變量，P值放寬至<0.1，Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤最大直徑、AFP、白蛋白、AST是老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)的影響因素(P<0.05)。見表2。森林圖顯示，在老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)影響因素中，腫瘤最大直徑與早期復發(fā)的關聯度最強。見圖1。

表1 老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)與未復發(fā)患者基線資料對比

表2 老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)影響因素的Logistic回歸分析

圖1 老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)影響因素的森林圖

3 討 論

TACE是HCC的重要治療方法，能提升化療藥物的濃度，誘導腫瘤組織缺血壞死，相較于全身靜脈給藥提升了治療效果〔10〕。而且，TACE應用于不適合手術切除或局部消融治療的HCC患者，能有效延長生存時間。但目前TACE尚未達到滿意效果，老年HCC患者在TACE術后仍存在較高的早期復發(fā)風險。分析早期復發(fā)的相關因素，對后續(xù)采取針對性措施降低復發(fā)率具有一定意義。

有研究證實，HCC在TACE術后早期復發(fā)風險達到54.76%(23/42)，說明HCC患者TACE術后早期復發(fā)風險較高〔11〕。老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)風險較高，有必要分析與復發(fā)相關的因素。本研究結果顯示，腫瘤最大直徑、AFP、白蛋白、AST是老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)的影響因素。逐個分析原因，腫瘤最大直徑大的HCC病灶相對更大，癌細胞增殖能力和侵襲能力較大，增加病灶周圍間質的壓力，壓閉腫瘤毛細血管，減少TACE治療時碘油在病灶內的沉積，影響TACE治療效果，可能增加早期復發(fā)風險〔12〕。相關研究表明，碘油攝取與HCC患者TACE術后腫瘤復發(fā)具有緊密聯系〔13〕。而且，體積大的HCC病灶惡性程度更高，癌細胞侵襲血管和轉移能力強，會加快包膜的破壞，而完整的包膜能在一定程度上抑制癌細胞的浸潤及轉移，因此腫瘤最大直徑大的HCC患者易發(fā)生微血管侵犯或轉移，導致TACE術后早期復發(fā)風險升高?？梢?，對于腫瘤最大直徑大的TACE治療HCC患者可視情況加強治療，術后積極檢查，盡量避免病灶殘留。

AFP水平升高是老年HCC患者腫瘤分化程度低的表現，AFP會抑制肝癌細胞表面黏附相關蛋白、膠原蛋白，誘導癌細胞上皮間質轉化，增加癌細胞的轉移能力，增加TACE術后早期復發(fā)的可能。同時，在人體免疫系統中，AFP具有重要的促進腫瘤細胞生長的作用，通過調節(jié)淋巴細胞亞群，促使淋巴細胞死亡，抑制機體的免疫功能，而免疫功能低下會加快腫瘤轉移和復發(fā)，可能增加HCC患者TACE術后腫瘤復發(fā)風險〔14〕。研究證實，AFP結合其他指標可以有效預測肝癌患者復發(fā)風險〔15〕。因此，AFP水平高可能增加TACE術后早期復發(fā)風險，TACE治療的老年HCC患者在消滅瘤灶的同時，還應該注重降低患者的AFP水平。

AST水平高的患者相對肝功能較差，肝損傷程度相對嚴重，更可能存在肝硬化、增生，易發(fā)展為癌變，形成新發(fā)病灶，導致TACE術后早期復發(fā)〔16〕。有研究證實，復發(fā)的肝癌患者AST水平高于未復發(fā)患者，AST水平與肝癌復發(fā)有關，與本研究一致〔17〕。白蛋白也與機體肝臟功能和肝損傷情況有關，同時反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)。白蛋白水平低提示HCC患者機體肝損傷程度嚴重，更可能在TACE術后出現新發(fā)病灶。有研究發(fā)現，白蛋白能作為評估肝硬化向HCC轉化風險的指標，而且具有較高的評估價值〔18〕。而且，白蛋白水平低的HCC患者營養(yǎng)狀態(tài)差，免疫功能相對更低，增加腫瘤轉移、復發(fā)風險?？梢?，對實施TACE的老年HCC患者應關注其肝功能和營養(yǎng)狀態(tài)，可通過保肝治療、補充營養(yǎng)、調整飲食等方式改善肝功能及營養(yǎng)狀態(tài)。另外，研究表明，微血管侵犯也是肝癌患者肝切除術后腫瘤復發(fā)的重要危險因素之一。后續(xù)應全面納入老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)相關資料，進一步分析老年HCC患者TACE術后早期復發(fā)的影響因素，加強TACE術后早期復發(fā)的預測和預防，改善患者預后。